作為用于治療血小板聚集的蛋白酶激活受體4(par4)抑制劑的咪唑并噻二唑和咪唑并噠 ...的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為用于治療血小板聚集的蛋白酶激活受體4 (PAR4)抑 制劑的咪唑并噻二唑和咪唑并噠嗪衍生物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用 本申請(qǐng)要求2012年4月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/638, 567的權(quán)益，所述申 請(qǐng)通過(guò)引用以其整體予以結(jié)合。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供新的咪唑并噻二唑和其類(lèi)似物，其為血小板聚集的抑制劑并且用于預(yù) 防或治療血栓栓塞病癥。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和使用所述化合物的 方法。
[0003] 發(fā)明背景 盡管可獲得抗凝劑例如華法林（COUMADIN?)、肝素、低分子量肝素（LMWH)、合成的戊多 糖和抗血小板劑例如阿司匹林和氯吡格雷（PLAVIX?)，但血栓栓塞疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家仍是死 亡的主要原因。
[0004]目前抗-血小板療法具有局限性，包括出血風(fēng)險(xiǎn)增加以及不完全有效（相對(duì)心血 管風(fēng)險(xiǎn)降低20-30%的范圍）。因此，發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)安全和有效的口服或胃腸外抗血栓形成藥 用于預(yù)防和治療廣泛的血栓栓塞病癥仍是一個(gè)重要的目標(biāo)。
[0005] a_凝血酶是血小板聚集和脫粒的最有效的已知活化劑。血小板的激活的原因涉 及動(dòng)脈粥樣化血栓性血管閉塞。凝血酶通過(guò)切割G蛋白偶聯(lián)受體（稱(chēng)為蛋白酶激活受體 (PAR))激活血小板。PAR提供存在于N-末端胞外域中的其自身的隱藏配體，其通過(guò)蛋白水 解切割而暴露，隨后與受體分子內(nèi)結(jié)合以誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（系留配體機(jī)制；Coughlin,S.R., yVatore，407:258-264 (2000))。模擬蛋白水解激活時(shí)新形成的N-末端的序列的合成肽可 誘導(dǎo)不依賴(lài)于受體切割的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。血小板在動(dòng)脈粥樣化血栓性事件中起關(guān)鍵作用。人血 小板表達(dá)至少兩種凝血酶受體，通常稱(chēng)為PAR1和PAR4。PAR1的抑制劑已被廣泛研究，并且 數(shù)種化合物包括vorapaxar和atopaxar已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)。最近，在ACS患者的TRACER III期試驗(yàn)中，vorapaxar未顯著降低心血管事件，但顯著增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)（Tricoci, P?等，況份從ifed，366(1):20-33 (2012)。因此，仍存在發(fā)現(xiàn)具有增加功效和降低 出血副作用的新的抗血小板劑的需要。
[0006] 存在PAR4抑制劑的臨床前研究的數(shù)個(gè)早期報(bào)告。Lee,F-Y.等，"作為新的抗血 小板劑的1-芐基-3- (5'-羥甲基-2'-呋喃基）吲唑類(lèi)似物的合成"，Jifed泛￡皿， 44(22) :3746-3749 (2001)在摘要中公開(kāi)了化合物
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式I的化合物： I
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中： W是O或S ; Rci是 R ^Rla; Y 是 S 或-CR8=CR9-; R1獨(dú)立選自： 鹵素， C1-C4烷基， C2-C3烯基， C2-C3炔基， C3-C4環(huán)烷基， C1-C4^氧基， C1-C2烷氧基-C ^C2烷基， 四氫呋喃-2-基， c「c4烷硫基， C1-C4烷基 NH-， (C1-C4烷基）2N-， 鹵素 -C1-C2-烷基，其包含1-5個(gè)鹵素，其中鹵素是F或Cl, 鹵素-C3-C4環(huán)烷基， 鹵素-C1-C2烷氧基，和 鹵素-C1-C2^硫基； 1?1蟲(chóng)立選自： H， 鹵素， C1-C4烷基， C2-C3烯基， C2-C3炔基， C3-C4環(huán)烷基， C1-C4^氧基， C1-C2烷氧基-C fC2烷基， 四氫呋喃-2-基， c「c4烷硫基， C1-C4烷基 NH-， (C1-C4烷基）2N_， 鹵素-C1-C2-烷基，其包含1-5個(gè)鹵素，其中鹵素是F或Cl, 鹵素_(^3-(]4環(huán)烷基， 鹵素-C1-C2烷氧基，和 鹵素基； R8和R 9獨(dú)立選自： H, 鹵素， C1-C4烷基， C1-C4^氧基， 鹵素-C1-C2烷基， 鹵素-C1-C2^氧基， CN，和 OH ； 前提是Rla、R8和R9的至少一個(gè)不是H ; R2選自： H, 鹵素， C1-C4烷基， C1-C4烷氧基，和 氰基； X1選自 CH、N 或 CR10; X2、X3和X 4獨(dú)立選自CR 3或N ; R3選自H、C rC4烷基、C 2-C4烯基、C 2-C4炔基、C ^仏烷氧基、C rC4烷硫基、鹵素、OH、CN、 0CF3、0CHF2、0CH2F、C1-C 2-烷氧基-C1-C2-烷氧基、包含1_5個(gè)鹵素的鹵素-C1-C 3-烷基、被 0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、（：1-(；烷氧基、（：1-(；烷基、環(huán)丙基、0? 3、（^&、5-或6-元雜芳基、0!1、 OCHF2、二-C「C4-烷基氨基和氰基的基團(tuán)取代的芐氧基，和被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(^-(；烷 氧基、C 1-C4烷基、環(huán)丙基、CF 3、0CF3、5_或6_兀雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C 4-烷基氛基和氛 基的基團(tuán)取代的-(CH2)n1-苯基； #和1?5獨(dú)立選自11、(：1-(：6烷基、鹵素-(：1-(： 3烷基、羥基-(：1-(：3烷基和(：1-(：3烷氧基-(： 1-(：3 烷基；或R4和R 5可與它們所連接的碳一起形成C 3-C7環(huán)烷基環(huán)；
是苯基或6-元雜芳基環(huán)，其至少一個(gè)環(huán)成員是氮，其中
環(huán)被0-2 個(gè)Ra基團(tuán)取代； B選自C6-Cltl芳基、5-至10-元雜芳基、包含碳原子和1-4個(gè)選自N、0和S的另外雜原 子的4-至10-元雜環(huán)基，和可含有不飽和的C3-C8環(huán)烷基，所有這些被0-3個(gè)Rb基團(tuán)取代； 1??每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、鹵素 -C ^(^烷氧基、OH、CN、NO 2、NR6R7、COOH、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、C ^C4烷氧基羰基、（C=O)NR 6R7X1-C4烷氧基-C ^C4烷氧基、C ^C4烷基 磺?；1-C^基亞磺?；?、S (=0) 2NR6R7和被獨(dú)立選自鹵素 、CF 3、0CF3、0H、羥基-C「C4-烷 基、（^-(；烷氧基、C「C 4烷氧基-C「C4烷氧基、二-C「c4-烷基氨基苯基-C1-C 4-烷基、 (二-C1-C4-烷氧基-C1-C 4-烷基）-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氛基、C 3-C6-環(huán)烷基、苯基和 C1-CJ^硫基的0-7基團(tuán)取代的C 烷基； Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、鹵素 -C 氧基、0H、CN、NO Pnr6R7XOOHaC1-CJ^ 氧基、(^-(；烷硫基、c rC4烷氧基羰基、（C=O)NR 6R7X1-C4烷氧基-C「(；烷氧基、c rC4烷基磺 ?；?、(^-(；烷基亞磺?；?、S(=0) 2NR6R7、N(R13) (C=0)NR6R7、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、 NR13S (0) R14、NR13SO2R14、0 (C=O) NR6R7、0 (C=O) OR14、0 (C=O) R14、（C=O) OR14、C6-Cltl芳基、5-6-元 雜芳基、4-至10-元雜環(huán)氧基和被獨(dú)立選自鹵素、CF 3、0CF3、OH、羥基-C1-C4-烷基、C1-CJ^ 氧基、C 1-C4烷氧基-C fC4烷氧基、二-C fC4-烷基氛基苯基-C1-C4-烷基、（二-C1-C 4-燒氧 基-C1-C4 -烷基）-CfC4-烷基、二 -CfC4-烷基氣基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、CfC 4-烷氧基苯 基-c「c4-烷氧基、4-至10-元雜環(huán)氧基和C 1-C^硫基的0-7個(gè)基團(tuán)取代的C i-Q烷基； R6和R 7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自： H, C1-C4烷基， 鹵素-C1-C4-烷基， 烷氧基-C fC4-亞烷基， C2-C4烯基， 〇^4炔基， 被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-CJ^氧基、C「C4烷基、環(huán)丙基、CF 3、0CF3、5-或6-元雜芳基、 OH、OCHF2、二-C「C4-烷基氨基和氰基的基團(tuán)取代的-(CR14R 14)n1-苯基， 被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CF3、0CF3、5-或6-元雜芳基、0H、羥基-C1-C 4-烷基和C1-Cj^ 基的基團(tuán)取代的-(CHR13) ^-C3-C6-環(huán)烷基， 被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CF3、0CF3、5-或6-元雜芳基、0H、氧代、羥基-C 1-C4-烷基和 C1-C4烷基的基團(tuán)取代的-(CHR 3^-4-至10-元-雜環(huán)基， 被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CF3、0CF3、5-或6-元雜芳基、0H、羥基-C1-C 4-烷基和C1-Cj^ 基的基團(tuán)取代的至10-元-雜芳基， 二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基， C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基， 二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基， 二-C1-C4-烷基氨基苯基， 羥基-C1-C4-烷基， 氰基-C1-C4-烷基， C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基， C1-C4-烷氧基撰基-C1-C4-烷基， C1-C4-烷氧基撰基， C1-C4-烷基羰基， 苯基撰基， CfC4-烷氧基撰基氨基-C1-C4-烷基撰基， 二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基撰基， 氨基-C1-C4-烷基羰基， 4-至10-元-雜環(huán)基-羰基和 或者，R6和R 7當(dāng)與同一氮連接時(shí)，組合形成4-至8-元雜環(huán)，包含被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵 素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH 2F、5-或 6-元雜芳基、OH、氧代、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基 和(^-(；烷氧基的基團(tuán)取代的碳原子和0-2個(gè)選自N、NR 13、0和S(O)pW另外雜原子； R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C ^C6烷基和-(CH 2)苯基； R14在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C ^C6烷基、鹵素 -C ^C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、 (C6-Cltl芳基羰基氨基）、（5-至10-元雜芳基羰基氨基）和被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素 、C ^仏烷 氧基、C1-C4烷基、環(huán)丙基、CF 3、0CF3、5_或6_兀雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C 4-烷基氛基和氛 基的基團(tuán)取代的-(CH2) ^苯基， Riq選自C ^C4烷基、鹵素 、C ^C