一種醫(yī)藥中間體三氟甲基取代芳烴類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種取代芳姪類化合物的合成方法，更具體地設(shè)及一種用作醫(yī)藥中間 體的=氣甲基取代芳姪類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域和醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在醫(yī)藥合成領(lǐng)域，通過向有機(jī)分子中引入=氣甲基可賦予母體結(jié)構(gòu)或母體化合物 W十分有益的功用，在許多藥物化合物中，都包含用來修飾或改善效果的=氣甲基。因此， =氣甲基常作為一種特定的結(jié)構(gòu)單元出現(xiàn)在眾多的藥物化合物之中。
[0003] 也正是由于S氣甲基如此的重要作用，人們對(duì)于可用作醫(yī)藥中間體化合物的S氣 甲基芳姪類化合物的合成進(jìn)行了大量的深入研究，有關(guān)其合成和制備的工藝受到研究人員 的廣泛關(guān)注。
[0004] 該類化合物合成，通過需要使用=氣甲基化試劑來向底物分子中引入=氣甲基， 科學(xué)工作者已經(jīng)開發(fā)了多種S氣甲基化試劑。其中，芳基C-H的直接S氣甲基化反應(yīng)是當(dāng) 前該領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)，并取得了多種成果，例如：
[0005] Seo Sangwon等（"Silver-catalysed trifluoromethylation of arenes at roo m temperature" , Qiem. Comm. , 2013, 46, 6385-6387)報(bào)道了一種銀（A評(píng)）催化的S氣甲基 化反應(yīng)，其W TMSCFs為S氣甲基化試劑，適用于富電子性的芳族和雜芳族底物，并可在室溫 的空氣氛圍下反應(yīng)而無需過量的底物或試劑，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
[0006] Esteban Mejia 等（"Rhenium-Catalyzed Trifluoromethylation of Arenes a nd Heteroarenes by Hypervalent Iodine Reagents" , ACS Catal. , 2012, 2, 521-527)公 開了一種W甲基=氧鍊為催化劑、多價(jià)艦試劑為=氣甲基化試劑的芳姪和雜芳姪的=氣甲 基化反應(yīng)。
[0007] Ye Yingda 等（"Silver-Mediated Trifluoromethylation of Arenes Using T MSCF3"，Organic Letters, 2011，13, 5464-5467)報(bào)道了一種 WMegSiCFs為S氣甲基化試劑、 AgOTf催化的芳姪的S氣甲基化反應(yīng)。
[0008] Xie Jin等（"Visible-Light-Promoted Radical C-H Trifluoromethylation of Rree Anilines", Organic Letters, 2014, 16, 1768-1771)報(bào)道了一種可見光誘導(dǎo)的苯胺類 化合物的S氣甲基化反應(yīng)，其采用Ir (ppy)3為催化劑，且反應(yīng)條件溫和，具備一定的市場潛 力。
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)記載了多種=氣甲基取代芳姪類化合物的合成方法， 該些方法均在藥物中間體的合成中發(fā)揮了重要的作用。但該些方法仍存在一定的缺陷，例 如通常使用昂貴的、毒性較大的試劑，同時(shí)在生產(chǎn)操作上也存在諸多不便。
[0010] 有鑒于此，為了克服上述問題，本發(fā)明人旨在開發(fā)一種可用作醫(yī)藥中間體的S氣 甲基取代芳姪類化合物的新穎合成方法，從而可W高產(chǎn)率而得到=氣甲基取代芳姪類醫(yī)藥 中間體，并達(dá)到高收率、工藝簡化W及高區(qū)域選擇性的目的，在醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有十 分廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 如上所述，為了開發(fā)用作醫(yī)藥中間體的=氣甲基取代芳姪類化合物的新穎合成方 法，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，經(jīng)過深入研究而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明提供了一種下式（I)所示=氣甲基取代芳姪類化合物的合成方 法，
[001 引
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式（I)所示三氟甲基取代芳烴類化合物的合成方法，
所述方法包括：室溫避光下，向有機(jī)溶劑中加入下式（Π )化合物、式（III)化合物、催 化劑和堿，升高溫度至30-40°C，并攪拌20-30分鐘，然后加入促進(jìn)劑，升溫至70-80°C并保 溫反應(yīng)攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，從而得到式（I)化合物，
其中，R為C1-C6烷基、氰基、鹵素或酯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為苯并三氮唑銀、甲基苯 并三氮唑銀、鄰苯二甲酸銀、四氯鄰苯二甲酸銀、水楊酸銀、丁二酸銀、三氟乙酸銀中的任何 一種或任何多種的混合物；優(yōu)選為苯并三氮唑銀或甲基苯并三氮唑銀，最優(yōu)選為甲基苯并 三氮唑銀。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述堿為碳酸鈉、碳酸銫、乙醇 鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、KOH或二乙醇胺中的任何一種或任何多種的混合物；最優(yōu)選為叔 丁醇鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述促進(jìn)劑為大環(huán)冠 醚類化合物，例如為12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6,最優(yōu)選為二苯 并-18-冠-6。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑為乙腈與二 甲基亞砜（DMSO)的混合溶劑，乙腈與DMSO的體積比為1:0. 3-0. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與式 (III)化合物的摩爾比為1:1. 5-2. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與催化 劑的摩爾比為1:0. 02-0. 08。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與堿的 摩爾比為1:2-4。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與促進(jìn) 劑的摩爾比為1:0. 1-0. 4。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反 應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入為其1-2倍體積的乙酸乙酯稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和食鹽水洗滌，分出有機(jī)相，將其用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱色 譜分離，即得到所述式（I)化合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(I)所示三氟甲基取代芳烴類化合物的合成方法，所述方法包括：室溫避光下，向有機(jī)溶劑中加入下式(II)化合物、式(III)化合物、催化劑和堿，升高溫度至30-40℃，并攪拌20-30分鐘，然后加入促進(jìn)劑，升溫至70-80℃并保溫反應(yīng)攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，從而得到式(I)化合物，其中，R為C1-C6烷基、氰基、鹵素或酯基。芳烴類化合物的三氟甲基化方法，該方法采用特定的反應(yīng)底物、催化劑、堿、促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑，通過這些因素的相互協(xié)同，取得了良好的區(qū)域定位性，使得三氟甲基以高產(chǎn)率被引入到特定的位置(即取代芳烴的鄰位)，同時(shí)取得了良好的產(chǎn)率，具有良好的研究價(jià)值和使用潛力。
【IPC分類】C07C22-08, C07C255-50, C07C253-30, C07C17-263, C07C67-343, C07C69-76
【公開號(hào)】CN104649934
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510072763
【發(fā)明人】張妍, 楊海霞
【申請(qǐng)人】楊海霞
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年2月12日