一種吡啶類衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含有內(nèi)醜胺的化合物及其衍生物作為 巧a因子的抑制劑，進(jìn)一步的作為制備抗凝藥物中的醫(yī)藥用途。特別是涉及一種化巧類衍生 物、其制備方法及其作為制備預(yù)防或治療血栓形成或栓塞藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，根據(jù)血栓形成部位、條件與性質(zhì)，主要分 為動脈血栓與靜脈血栓。動脈血栓形成是從動脈血管壁動脈粥樣硬化病變與血小板激活開 始，其導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床反應(yīng)主要為急性也肌梗死、腦卒中；靜脈血栓由靜脈血管中多種原因 誘發(fā)形成，可導(dǎo)致靜脈血栓栓塞（venous t虹omboembolism，VTE)，其主要臨床表現(xiàn)為深靜 脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞（pulmonary embolism,陽）。VTE 是 繼急性冠脈綜合征與腦卒中之后的第H大也血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占 10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌 及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例則超過29. 6萬/年，而致死性陽在死亡前確 診不到50%。國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。
[0003] 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，抗凝治療可阻止血栓的蔓延和復(fù)發(fā)，并進(jìn)一步降低卒 中、PE等的發(fā)生率和死亡率。因此，抗凝治療已成為目前臨床預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病 的核也和基礎(chǔ)，而抗凝藥物的研發(fā)也始終是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，尤其W Xa因子抑制劑為祀點(diǎn) 的藥物研發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及一類含有內(nèi)醜胺的化合物及其衍生物作為Xa因子的抑制劑，特別是 涉及一種化巧類衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是如下通式（I)所示的化巧 類衍生物及其在制備抗凝藥物中的用途，更具體而言，在制備預(yù)防或治療血栓或栓塞藥物 中的用途。
[0005] 本發(fā)明的一個目的在于，提供了如下通式（I)所示結(jié)構(gòu)的化巧類衍生物：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（I)所示的化合物： 其中：
R1選自氫原子、C1-Cltl烷基或C1-C ltl烷氧基，其中C1-Cltl烷基或烷氧基上任意氫原子可 進(jìn)一步被羥基或氣基取代； R2選自氫原子、C1-Cltl烷基、C「C1(I烷氧基、C「C 1(I烷硫基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子或三氟甲基； R3選自氫原子、C1-Cltl烷基、C「C1(I烷氧基、C「C 1(I烷硫基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子或三氟甲基； n=l、2 或 3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自氫原子、C1-C5烷基或C1-C 5烷氧基； R2選自氫原子、C1-C5烷基、C1-C 5烷氧基、C1-C5烷硫基、氟原子、氯原子或三氟甲基； R3選自氫原子、C1-C5烷基、C1-C 5烷氧基、C1-C5烷硫基、氟原子、氯原子或三氟甲基； n=l、2 或 3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自氫原子、C1-C3烷基或C1-C 3烷氧基； R2選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟原子或三氟甲基； R3選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟原子或三氟甲基； n=l、2 或 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自氫原子、甲基或甲氧基； R2選自甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； R3選自氫原子、甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； n=l、2 或 3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自氫原子、甲基或甲氧基； R2選自甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； R3選自氫原子、甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； n=2 或 3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自氫原子或甲基； R2選自甲基、甲氧基或氟原子； R3選自氫原子、甲基、甲氧基或氟原子； n=2〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自甲基； R2選自甲基、甲氧基或氟原子； R3選自氫原子、甲基、甲氧基或氟原子； n=2〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自氫原子、甲基或甲氧基； R2選自甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； R3選自氫原子、甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； n=3〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，其中： R1選自甲基或甲氧基； R2選自甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； R3選自氫原子、甲基、甲氧基、甲硫基或氟原子； n=3〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自：



11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述化合物為： 1- (4-甲基苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-甲硫基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1- (2-氟苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑 并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1- (3-氟-4-甲氧基苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-氟苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(3-氟-4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1- (3, 5-二氟苯基）-7-氧代-6-[4- (2-氧代四氫吡咯-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-甲基苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1- (4-氟苯基）-7-氧代-6- [2-甲基-4- (2-氧代四氫吡咯-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(2, 4-二甲基苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1_(3, 5-二氟苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(3-氟-4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[3-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1_(3, 5-二氟苯基）-7-氧代-6-[3-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(3-氟-4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[3-甲基-4-(2-氧代四氫吡咯-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1- (4-甲氧基苯基）-7-氧代-6- [2-甲基-4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(3-氟苯基）-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺； 1-(3-氟苯基）-7-氧代-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1~11任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，在制備FXa因子抑制劑藥 物的用途。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述用途為在制備抗凝藥物中的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，所述用途為在制備預(yù)防或治療血栓或 栓塞藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含有內(nèi)酰胺的化合物及其衍生物，特別是涉及一種如通式（I）所示吡啶類衍生物，其制備方法及其作為FXa因子的抑制劑，進(jìn)一步作為制備抗凝藥物中的醫(yī)藥用途，更進(jìn)一步作為制備預(yù)防或治療血栓形成或栓塞藥物中的用途。
【IPC分類】A61P7-02, A61K31-437, A61K31-4545, C07D471-04
【公開號】CN104650072
【申請?zhí)枴緾N201310576837
【發(fā)明人】王穎, 向永哲, 岑國棟, 張濟(jì)兵, 黃龍, 周寧, 劉建, 喬惠
【申請人】成都苑東藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月18日
【公告號】WO2015070809A1