順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法和順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制造順式-5-羥基-2-哌啶羧酸（也稱為順式-5-羥基-2-哌啶酸） 的衍生物的工業(yè)方法。另外，涉及將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸純化的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 順式-5-羥基-2-哌啶羧酸是有用的藥物中間體。但是，該化合物具有兩個不對稱 碳原子，因此存在4種異構(gòu)體，非常難以選擇性地合成單一的異構(gòu)體或者單一的非對映體。 因此，需要通過化學(xué)轉(zhuǎn)換來分離不需要的異構(gòu)體、以及通過純化來提高純度。
[0003] 例如，報道了下述方法：通過利用微生物或酶的羥化反應(yīng)向2-哌啶羧酸導(dǎo)入羥 基，得到順式-5-羥基-2-哌啶羧酸。但是，有報道指出，在生成目標順式-5-羥基-2-哌啶 羧酸的同時，還會副產(chǎn)生3位羥化體等在其他位置取代有羥基的化合物，而對于其分離卻 并未提及（非專利文獻1)。另外，還報道了通過酶反應(yīng)由5-羥基賴氨酸合成5-羥基-2-哌 啶羧酸的方法（專利文獻1)，但并未記載所生成的順式/反式異構(gòu)體的分離。在利用與專 利文獻1類似的手法由5-羥基賴氨酸合成5-羥基-2-哌啶羧酸的報道中（專利文獻2)， 利用離子交換樹脂柱分離了異構(gòu)體。該方法中，需要對底物使用大量過剩的填充劑和洗脫 液，從工業(yè)生產(chǎn)的觀點來看并不現(xiàn)實。
[0004] 如上所述，尚不知道由利用微生物或酶合成的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸以高純 度僅得到所需要的空間異構(gòu)體的方法。
[0005] 另外，在化學(xué)合成中，將能夠固定兩個不對稱碳原子中的2位的立體化學(xué)的L-氨 基酸用作原料的方法是眾所周知的。例如，報道了將L-焦谷氨酸作為原料的方法（專利文 獻3)，但該方法中存在在形成哌啶環(huán)時必須使用昂貴的銥催化劑的問題。另外，報道了將 L-谷氨酸作為原料的方法（非專利文獻2、3)、將脯氨酸衍生物作為原料的方法（非專利文 獻4)，但這些方法均需要使用危險性高的重氮化合物，此外還要經(jīng)由多階段的復(fù)雜工序。另 外，在（2S，5S) -5-羥基-2-哌啶羧酸的分離時，經(jīng)由5-氧代-2-哌啶羧酸將其還原從而優(yōu) 先會得到（2S，5S)體（非專利文獻4)，但為了除去異構(gòu)體等雜質(zhì)而需要用硅膠柱進行分離， 工序負荷大，因此并不是工業(yè)上令人滿意的方法。
[0006] 此外，還已知（2S，5S)-N-芐氧羰基-5-羥基-2-哌啶羧酸或其酯發(fā)生內(nèi)酯化，形 成（1S，4S)-5-氮雜-2-氧雜-3-氧代雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-5-羧酸芐酯（非專利文獻4、 5)，但這些內(nèi)酯化的示例并未提及異構(gòu)體等雜質(zhì)，純化效果尚不明確。另外，在非專利文獻 4中，記載了（1S，4S)-5-氮雜-2-氧雜-3-氧代雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-5-羧酸芐酯在硅膠柱 純化后以油狀物質(zhì)獲得。在非專利文獻5中，記載了（1S，4S) _5_氣雜_2_氧雜_3_氧代雙 環(huán)[2. 2. 2]辛烷-5-羧酸芐酯發(fā)生結(jié)晶化，但由于是將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸作為原 料進行了內(nèi)酯化，因此異構(gòu)體等雜質(zhì)的舉動和純化效果尚不明確。另外，報道了對N-芐氧 羰基-5-羥基-2-哌啶羧酸甲酯的順式/反式混合物進行酸處理而分離（非專利文獻3)， 但由于為羧酸酯，因而無法通過溶劑提取等簡便方法來分離由順式體得到的內(nèi)酯和反式體 的酯。此外，在非專利文獻3中未記載該工序的收率。本發(fā)明人對該方法進行了研宄，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)，顯著發(fā)生了由順式體得到的內(nèi)酯（(lS，4S)-5-氮雜-2-氧雜-3-氧代雙環(huán)[2.2.2] 辛烷-5-羧酸芐酯）與殘存的反式體（(2S，5R) -N-芐氧基羰基-5-羥基-2-哌啶羧酸酯） 反應(yīng)的副反應(yīng)，收率降低。
[0007] 如上所述，為了在工業(yè)上以低成本的方法制造高純度的順式-5-羥基-2-哌啶羧 酸，還殘留有課題。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1 :日本專利第4590981號
[0011] 專利文獻2 :日本特開2010-88395號
[0012] 專利文獻 3 :W02010/126820 號
[0013] 非專利文獻
[0014]非專利文獻 1 :Adv.Synth. Catal.，2011，353, 1375.
[0015] 非專利文獻 2 :Chem. Commun. , 1996, 349.
[0016]非專利文獻 3:Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2231.
[0017] 非專利文獻 4:Tetrahedron:Asym., 2006, 17, 2479.
[0018]非專利文獻 5 :Rec.Trav.Chim.Pays-Bas,1959, 78, 648.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 發(fā)明要解決的課題
[0020] 本發(fā)明的課題在于提供作為藥物中間體有用的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化 方法及其衍生物的制造方法。
[0021] 用于解決課題的方案
[0022] 本發(fā)明人為了解決上述課題進行了反復(fù)深入的研宄。另外，經(jīng)由使含有雜質(zhì)的純 度低的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸與酰鹵化物和/或酸酐反應(yīng)的工序，而向順式-5-羥 基-2-哌啶羧酸衍生物誘導(dǎo)，從而解決了上述課題。
[0023] 在一個更具體的方式中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：通過使順式-5-羥基-2-哌啶羧酸與酰鹵 化物和/或酸酐反應(yīng)而轉(zhuǎn)換為氨基受到保護的內(nèi)酯，并進行析晶和/或溶劑提取，從而能夠 分離異構(gòu)體等雜質(zhì)。即，由本發(fā)明人的研宄可知，僅僅是本發(fā)明的順式-5-羥基-2-哌啶羧 酸衍生物與酰鹵化物和/或酸酐反應(yīng)，就能夠轉(zhuǎn)換為內(nèi)酯；并且該內(nèi)酯在特定的條件下結(jié) 晶化。另外，本發(fā)明人開發(fā)出了使該內(nèi)酯結(jié)晶化并通過析晶去除結(jié)晶性低的異構(gòu)體等雜質(zhì) 的方法。
[0024] 另外，在其他具體方式中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：使順式-5-羥基-2-哌啶羧酸與酰鹵化 物和/或酸酐反應(yīng)后，在酸催化劑存在下與醇反應(yīng)，轉(zhuǎn)換為氨基受到保護的酯，從而可以利 用溶劑提取去除具有羧基的異構(gòu)體等雜質(zhì)。即，通過本發(fā)明人的研宄開發(fā)出了下述方法：在 酸催化劑存在下僅使順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物轉(zhuǎn)換為內(nèi)酯，使其與反應(yīng)體系中存 在的醇反應(yīng)，從而抑制副反應(yīng)而僅將順式體有效地轉(zhuǎn)換為酯，并利用溶劑提取去除殘存的 具有羧基的異構(gòu)體等雜質(zhì)。
[0025] 并且，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：將所得到的內(nèi)酯和/或酯水解而制成順式-N-保護-5-羥 基-2_哌啶羧酸后，將氨基的保護基去除，從而可得到尚純度的順式-5-羥基-2-哌啶羧 酸，由此完成了本發(fā)明。
[0026] 即，本發(fā)明的要點如下所述。
[0027] [1] 一種順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，該方法包括 以下工序：將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸轉(zhuǎn)換為式⑴和/或式⑵（R 1表示氨基的保護基， R1表示C1~C6的烷基）的化合物。
【主權(quán)項】
1. 一種順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，該方法包括以下工 序：將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸轉(zhuǎn)換為式⑴和/或式⑵的化合物，
R1表示氨基的保護基，R2表示Cl~C6的烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，該 方法包括以下工序：使順式-5-羥基-2-哌啶羧酸與酰鹵化物和/或酸酐反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)換為 式（1)的化合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，該 方法包括以下工序：使順式-5-羥基-2-哌啶羧酸與酰鹵化物和/或酸酐反應(yīng)后，在酸催化 劑存在下與醇反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)換為式（2)的化合物。
4. 一種順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的再生方法，其特征在于，該方法包括以下工序： 將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸轉(zhuǎn)換為式（1)和/或式（2)的化合物的工序；和 將式（1)和/或式（2)的化合物轉(zhuǎn)換為順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的工序，
R1表示氨基的保護基，R2表示Cl~C6的烷基。
5. 如權(quán)利要求1~3中任一項所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法， 其特征在于，順式-5-羥基-2-哌啶羧酸是通過細菌反應(yīng)和/或酶反應(yīng)合成的。
6. 如權(quán)利要求4所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的再生方法，其特征在于，順 式-5-羥基-2-哌啶羧酸是通過細菌反應(yīng)和/或酶反應(yīng)合成的。
7. -種順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法，其特征在于，該方法包括以下工序：使 包含順式-5-羥基-2-哌啶羧酸和雜質(zhì)的混合物與酰鹵化物和/或酸酐反應(yīng)、或者與酰鹵 化物和/或酸酐以及醇反應(yīng)，將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸轉(zhuǎn)換為式（1)和/或式（2)的 化合物，接下來將該化合物分離，之后轉(zhuǎn)換為順式-5-羥基-2-哌啶羧酸，
8. 如權(quán)利要求7所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法，其中，雜質(zhì)為2-哌啶 羧酸類。
9. 如權(quán)利要求8所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法，其中，2-哌啶羧酸類 為反式-5-羥基-2-哌啶羧酸。
10. 如權(quán)利要求7~9中任一項所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法，其特 征在于，該純化方法中，通過析晶或溶劑提取來進行式（1)和/或式（2)的化合物的分離工 序。
11. 如權(quán)利要求7~10中任一項所述的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法，其特 征在于，包含順式-5-羥基-2-哌啶羧酸和雜質(zhì)的混合物是通過細菌反應(yīng)和/或酶反應(yīng)合 成的。
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于提供高純度的順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法及其衍生物的制造方法。本發(fā)明提供順式-5-羥基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法和順式-5-羥基-2-哌啶羧酸的純化方法，其特征在于，該方法包括將順式-5-羥基-2-哌啶羧酸轉(zhuǎn)換為式(1)和/或式(2)(R1表示氨基的保護基，R2表示C1～C6的烷基)的化合物的工序。
【IPC分類】C07B61-00, C07D498-08, C12N15-09, C12P7-42, C07D211-60, C07K14-21
【公開號】CN104662001
【申請?zhí)枴緾N201380049701
【發(fā)明人】前田智子, 上原久俊, 齊藤保代, 村井真人
【申請人】株式會社Api
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年12月19日
【公告號】EP2889288A1, US20150239906, WO2014098188A1