用于治療糖尿病的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療糖尿病的咪唑并吡啶衍生物
[0001] 發(fā)明描述
[0002] 本發(fā)明涉及用于治療與代謝綜合征相關(guān)的病癥的咪唑并吡啶衍生物，特別是治療 或預(yù)防糖尿病。
[0003] 糖尿病是通常具有某些特征的異質(zhì)組疾?。焊哐前Y、胰腺3細(xì)胞的功能性和定 量異常、組織胰島素抗性和長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是心血管并發(fā)癥。
[0004] II型糖尿病已成為公眾健康的主要問(wèn)題。在大多數(shù)工業(yè)化國(guó)家，其患病率急劇增 加，尤其是在經(jīng)濟(jì)完全發(fā)展的國(guó)家。目前，這種疾病可以被稱為一種流行病，導(dǎo)致大量并發(fā) 癥，尤其可能成為因腎功能衰竭、心肌梗死或心血管中風(fēng)造成的非常無(wú)效化或者甚至是致 命的。
[0005] 關(guān)于糖尿病的幾組數(shù)字（WHO數(shù)據(jù)）：
[0006] ?全球有超過(guò)2. 2億人患糖尿病。
[0007] ?糖尿病使中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)高3倍。
[0008] ?在西方國(guó)家，糖尿病是眼盲和腎衰竭的第一原因。
[0009] ?據(jù)估計(jì)，糖尿病在2005年已造成110萬(wàn)人死亡。
[0010] ?據(jù)WHO預(yù)測(cè)，糖尿病造成的死亡人數(shù)在2005年至2030年間將翻一番。
[0011] 在法國(guó)，糖尿病的護(hù)理和治療是國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)預(yù)算的重大負(fù)擔(dān)?？紤]到世界上糖 尿病患者數(shù)量從現(xiàn)在到2030年驚人的數(shù)字，許多制藥和生物技術(shù)公司在代謝領(lǐng)域的R&D方 面強(qiáng)烈投資，特別是II型糖尿病，以在市場(chǎng)上投放新藥物替代品。
[0012] 目前，II型糖尿病的未治療能夠在24小時(shí)內(nèi)重新建立正常的血糖平衡，并且不是 沒(méi)有繼發(fā)效應(yīng)。沒(méi)有考慮到疾病的完整病癥，僅著眼于校正一種或其他的不足。最近，已經(jīng) 投放市場(chǎng)的抗糖尿病藥與預(yù)先存在的治療觀察到的相比，在血糖控制方面沒(méi)有顯示出任何 較大的改進(jìn)，并且引起不希望的繼發(fā)效應(yīng)，這使得對(duì)新的潛在治療仍存在空間。
[0013] 因此，需要一種用于治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥和/或相關(guān)病癥的的新型分 子，有利的是II型糖尿病。
[0014] 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些咪唑并吡啶衍生物對(duì)葡萄糖的肝生產(chǎn)具有抑制活性， 對(duì)胰島素響應(yīng)于葡萄糖的分泌具有活性，尤其是可以在有需要的患者中用作藥物用途的產(chǎn) 品，特別是用于預(yù)防和/或治療糖尿病和其并發(fā)癥和/或相關(guān)病癥（肥胖、高血壓等），有利 的是II型糖尿病。
[0015] 發(fā)明詳細(xì)描述
[0016] 因此，本發(fā)明涉及以下通式I的咪唑并吡啶衍生物：
[0017]
[0018]其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以下通式I的咪唑并吡啶衍生物： 其中：
Y代表氧或硫原子，基團(tuán)so, SO2* -NR 19,其中R19代表氫原子或C ^C6烷基； R1，Ra，Rb和Rl皮此獨(dú)立地代表氫原子；齒原子；用-OH基團(tuán)任選地取代的C「(： 6烷 基；-OH基團(tuán)；-0(C1-C6烷基） ；-0(C「C6烷基）0(C「C6烷基）;-CN基團(tuán) ；-NR4R5基團(tuán)，其中R4 和R5彼此獨(dú)立地代表氫原子或C「C6烷基；或-(C「C6烷基）NR 6R7基團(tuán)，其中R6和R7彼此獨(dú) 立地代表氫原子或C 1-C6烷基； R2代表 -氫原子； -用-OH基團(tuán)取代的C1-C6烷基； -(C1-C6烷基）COOR8基團(tuán)，其中R8代表氫原子或C「C 6烷基，所述烷基可以用-NH2或-OH 基團(tuán)取代； -(C1-C6烷基）CONHR9基團(tuán)，其中R9代表-OH基團(tuán)K 1-C6烷基；-(KC1-C6烷基）;芳基；雜 芳基；-(C = NH)NHCOO(C1-C6烷基）；-(C = NH)NH2基團(tuán)或-(C1-C6烷基）NR iqR11基團(tuán)，其中 Rltl和R 11彼此獨(dú)立地代表C ^C6烷基； -(C1-C6烷基）CO嗎啉基團(tuán)； -C ( = 0) R12基團(tuán)，其中R 12代表-0 (C ^C6烷基）；用-OH基團(tuán)任選地取代的C ^C6烷基； 嗎啉基團(tuán)；NH-芳基，其中所述芳基用-COOH或-COO (C1-C6烷基）任選地取代；或-NR13R14基 團(tuán)，其中R 13和R 14彼此獨(dú)立地代表C ^C6烷基； -(C1-C6烷基）芳基，其中所述芳基用-CN、COOH或-COO (C ^C6烷基）任選地取代； -(C1-C6烷基）雜芳基； -芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取 代：-C00H，-COO (C1-C6烷基），用-OH 取代的 C「C6烷基，-CN，-C0NH0H，-NHSO 2 (C1-C6烷基） 或-CONH- (C1-C6烷基）NR 15R16,其中R15和R 16彼此獨(dú)立地代表C rC6烷基； -雜芳基； -可以任選地包含不飽和度的雜環(huán)基團(tuán)； -3~6兀的內(nèi)酯基團(tuán)，用一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基任選地取代的； -或-SO2 (C1-C6烷基）； R3代表芳基，有利的是苯基，或雜芳基，其中所述芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán) 任選地取代^C1-C6烷基，其中所述烷基用一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代，有利的是F，或 用-CN取代；鹵原子，有利的是F，-O (C1-C6烷基），其中所述烷基用一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選 地取代，有利的是F ;-CN ;-OH ;-N02;-C00H ;NR 17R18,其中R17和R 18彼此獨(dú)立地代表C「(^烷 基；或-NHCO-(C1-C6烷基）； 或者其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、外消旋混合物或藥學(xué)上 可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，Y代表氧或硫原子或-NH 或-NMe基團(tuán)，有利的是氧原子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R S Ra，Rb和Rε 代表氫原子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的咪唑并吡啶衍生物的，其特征在于，R2代表 -(C1-C6烷基）COOR8基團(tuán)，其中R8代表氫原子或C 1-C6烷基； -(C1-C6烷基）CONHR 9基團(tuán)，其中R 9代表-OH基團(tuán)；-0 (C「C6烷基）；或-(C「C6烷基） NRiqR11基團(tuán)，其中R 1(1和R 11彼此獨(dú)立地代表C「C6烷基； -芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取 代：-C00H，-COO ((：「(：6烷基），-C0NH0H，或-CONH- (C「C6烷基）NR 15R16,其中 R15和 R 16彼此獨(dú) 立地代表C1-C6烷基；或 -C0NH芳基，用-COOH或-COO (C1-C6烷基）任選地取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R2代表-(C ^C6烷基）COOH 基團(tuán)，有利的是-CH2COOH。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R 3代表芳基， 有利的是苯基，用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代：_ (C1-C6烷基），其中所述烷基用 一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代，有利的是F ;鹵原子，有利的是F，-0 (C1-C6烷基），其中所述 烷基用一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代，有利的是F ;-CN ;或-NO2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R 3代表用選自以下的一個(gè) 或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基：用一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的-(C1-C 6烷基），有利的是F ;鹵原子， 有利的是F，-(KC1-C6烷基），其中所述烷基用一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，有利的是F ;或-CN。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，其選自以下化 合物： 2-(( (3-((3-(二氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2_a]批陡-2-基）甲基）氨基） 乙酸（68); 2-((3-((2-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-&]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（42); 2- ((3- ((3-(二氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[1，2_a]批陡-2-基）甲氧基）乙 酸（35); 2- ((3- ((3-(二氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[1，2_a]批陡_2_基）甲氧基）乙 酸（29); 2-((3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）苯甲 酸（89); 2-((3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸 鈉（51); 2-((3-((3, 4-二氟苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（38); 2_ ((3-((3-氰基苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（27); 2_ ((3-((3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧 基）乙酸（39); 2-((3-((3-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-&]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（40); 2-((3-((3-甲氧基苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（30); 2-((3-((4-(三氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙 酸（32); 2_ ((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（44); 2_ ((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）苯甲酸（88); 2_ ((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）-N-羥基乙酰胺 (59)； 2-((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）-N-羥基苯甲酰 胺（96); 2-((3-((4-硝基苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸鈉（48); 2-((3-(苯基乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸鈉（45); 2- ((3-(苯基乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）苯甲酸鈉（92); 2_ ((3-(P-甲苯基乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸鈉（47); 2_ (甲基（(3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲基） 氨基）乙酸（73); 3- (