一種新的利奈唑胺中間體及其制備、合成利奈唑胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種抗真菌藥物利奈哇胺的中間體及其制備 方法及合成利奈哇胺的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奈哇胺為化armacia和化john公司共同開發(fā)的新型抗菌藥，主治因VRE(腸 球菌）引起的菌血癥、MRSA(金黃色葡萄球菌）引起的肺炎、綜合性皮膚感染W(wǎng)及PRSP( 耐青霉素肺炎鏈球菌）引起的菌血癥。利奈哇胺2000年4月獲美國FDA批準(zhǔn)，商品名為 巧vox。本品為美國40年來第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療甲氧西林耐藥金葡球菌感染的嗯哇焼麗 類抗菌藥物，其化學(xué)名為：（巧-N- [[N-3-( 3-氣-4-嗎晰基苯基）-2-氧代-5-口 惡哇烷基]甲基]己醜胺，結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利奈唑胺中間體化合物，具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)。
2. (I)
如權(quán)利要求1所述的利奈唑胺中間體式（I)化合物的制備方法，包括如下步驟： 將C?)-環(huán)氧氯丙烷與馬來酰亞胺加入有機(jī)溶劑中，加入縛酸劑，加熱回流5-10小時(shí)， 降至室溫后過濾，濾液蒸干得式（I)化合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，優(yōu)選C?)-環(huán)氧氯丙烷 與馬來酰亞胺的摩爾比為1:0. 7~1. 3,更優(yōu)選（5)-環(huán)氧氯丙烷與馬來酰亞胺的摩爾比為 1:0. 9~1. 1。
4. 如權(quán)利要求2所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，優(yōu)選C?)-環(huán)氧氯丙烷 與縛酸劑的摩爾比為I: I. 1~2. 0; 所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉，優(yōu)選縛酸劑為碳酸鉀。
5. 如權(quán)利要求2所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，優(yōu)選C?)-環(huán)氧氯丙烷 與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:4~10; 所述的有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲苯。
6. -種利奈唑胺中間體化合物，具有式（II)所示的結(jié)構(gòu)
如權(quán)利要求6所述的利奈唑胺中間體式（II)化合物的制備方法,其反應(yīng)式如下：
所述的式（II)化合物的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟1 :將3-氟-4-嗎啉基苯胺（式（VI)化合物）與式（I)化合物加入有機(jī)溶劑 中，加入水，加熱回流15~25小時(shí)，降至室溫后過濾，濾餅干燥得到I-((R)-3-(3-氟-4-嗎 啉基苯基胺基）-2-羥丙基）-IH-吡咯-2, 5-二酮(式（III)化合物）； (2) 步驟2 :將式（III)化合物加入四氫呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶，再加入羰基二 咪唑，回流反應(yīng)2~4小時(shí)，降至室溫，加入乙醇，降溫至(TurC，過濾，濾餅干燥得式（II)化 合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中，3-氟-4-嗎 啉基苯胺與式（I)化合物的摩爾比為1:0. 8~1. 2,優(yōu)選3-氟-4-嗎啉基苯胺與式（I)化合 物的摩爾比為1:1。
9. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中3-氟-4-嗎 啉基苯胺與有機(jī)溶劑質(zhì)量比為1:10-30。
10. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中3-氟-4-嗎 啉基苯胺與水的質(zhì)量比為1:2~4。
11. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，步驟1中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇；優(yōu)選有機(jī)溶劑為乙醇。
12. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中式（III)化 合物與四氫呋喃質(zhì)量比為1:5~20。
13. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中式（III)化 合物與催化劑4-二甲氨基吡啶質(zhì)量比為1:0. 02~0. 1。
14. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中式（III)化 合物與羰基二咪唑摩爾比為I: I. 2~2. 0。
15. 如權(quán)利要求7所述的式（II)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中式（III)化 合物與乙醇質(zhì)量比為1:1~2。
16. -種利奈唑胺的制備方法，所述的利奈唑胺的制備方法包括如下步驟： 將式（II)化合物加入乙醇中，加入胺解試劑，回流1~3小時(shí)，減壓蒸干，加入水?dāng)嚢瑁^ 濾，濾餅干燥后加入甲苯中，室溫下滴加乙酸酐，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)廣2小時(shí)，降溫至-5~5°C，過 濾，濾餅干燥的利奈唑胺。
17. 如權(quán)利要求16所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于，式（II)化合物與胺解試 劑的摩爾比為1:5~15,優(yōu)選式（II)化合物與胺解試劑的摩爾比為; 所述的胺解試劑為40%甲胺水溶液、水合肼。
18. 如權(quán)利要求16所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于，式（II)化合物與乙醇的 質(zhì)量比為1:10-2〇。
19. 如權(quán)利要求16所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于，式（II)化合物與水的質(zhì) 量比為1:10-20。
20. 如權(quán)利要求16所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于，式（II)化合物與乙酸酐 的摩爾比為1:2~4,優(yōu)選式（II)化合物與乙酸酐的摩爾比為1:3。
21. 如權(quán)利要求16所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于，式（II)化合物與甲苯的 質(zhì)量比為1:10-2〇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的利奈唑胺中間體、其制備方法及合成利奈唑胺的方法，所述的利奈唑胺中間體，其結(jié)構(gòu)式如式（I）、式（II）所示。本發(fā)明還提供了式（I）、式（II）所示化合物的制備方法。本發(fā)明提供的式（I）、式（II）所示化合物的制備方法以及合成利奈唑胺的方法。本發(fā)明提供的利奈唑胺中間體解決了現(xiàn)有技術(shù)中利奈唑胺制備方法安全性差，條件苛刻，中間體穩(wěn)定性差、雜質(zhì)多等不適宜工業(yè)化生產(chǎn)的問題。本發(fā)明的中間體，其制備方法簡單，原料易得，反應(yīng)體系溫和，副反應(yīng)少，產(chǎn)品收率高，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。（I） （II）
【IPC分類】C07D263-20, C07D405-06, C07D413-06
【公開號】CN104672217
【申請?zhí)枴緾N201310608251
【發(fā)明人】邵文利, 宮慶創(chuàng), 龔海燕, 李國麗, 翟兆彬, 司志現(xiàn)
【申請人】北京眾和民健醫(yī)藥科技有限公司, 山東富創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇四環(huán)生物制藥有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年11月27日