一類新型sglt2抑制劑化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種通式（I)和通式（II)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易 水解的前藥醋或其異構(gòu)體，W及含有該化合物的藥物組合物，W及其作為治療制劑特別是 作為鋼-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白S化T2抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病（di油etes)是一種W膜島素分泌缺陷和（或）膜島素作用不足所致的W 高血糖為特征的代謝素亂綜合征。長期的高血糖對許多器官有損害，致使功能障礙，并產(chǎn)生 嚴重的并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變等。糖尿病可分為膜島 素依賴型1型和非膜島素依賴型2型兩種類型，其中2型糖尿病最為常見，占糖尿病患者的 90% W上。糖尿病已成為全球非傳染病類最具流行性的疾病。2013年11月14日國際糖尿 病聯(lián)盟（International Di油etes Federation, 10巧發(fā)布的數(shù)據(jù)顯不，2013年全球20歲~ 79歲成年人的糖尿病患病率為8. 3%，患病人數(shù)達3. 82億，全球共有510萬人死于與糖尿 病相關(guān)的疾病。中國2013年糖尿病的患病人數(shù)為9840萬，居全球首位；到2035年，中國的 糖尿病患病人數(shù)預計將達到1. 43億。另外，據(jù)IDF統(tǒng)計，2013年全球用于糖尿病的總開支 高達5480億美元，占全世界醫(yī)療保健開支總數(shù)的11 %，到2035年，該一數(shù)字將超過6273億 美元。因此，糖尿病患者人數(shù)的不斷上升和用于治療糖尿病的巨額開支已經(jīng)給人們帶來巨 大的經(jīng)濟和生活負擔。
[0003] 由于糖尿病復雜的發(fā)病過程使人類至今尚未找到根治的方法，許多患者需 終生接受治療。目前常用的抗糖尿病化學藥物按作用機理分類主要有：橫酷脈類 (Sulfonylureas)、雙脈類任iguanides)、a-葡萄糖巧酶抑制劑（AGIs)、唾挫燒二酬 類（TZD)、二膚基膚酶4抑制劑值PP-4)等。目前該些常用的降糖藥物具有一些不可避 免的毒副作用。橫酷脈類藥物的主要副作用是引起低血糖。雙脈類藥物的主要副作用 是乳酸性酸中毒，還可引起對肝臟和腎臟的損害，W及出現(xiàn)包括食欲下降、惡屯、、嘔吐、腹 脹、腹瀉、口干和口苦等消化道不良反應。a-葡萄糖巧酶抑制劑主要表現(xiàn)為胃腸道的 副作用，如腹部不適、脹氣、排氣等。唾挫燒二酬類藥物可引起肝功能異常、水腫、體重增 加、輕中度的貧血（Farhad M.化san,Mazen Als址li, John E.Gerich.SGLT2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Research and Clinical Practice, 2014, 104(3) : 297-322)。因此，為越來越多的糖尿病患者提供更加有效且毒副作 用小的治療藥物，已成為學術(shù)界、醫(yī)藥學界、工業(yè)界共同關(guān)注和期待解決的重大課題。
[0004] 隨著對糖尿病病理生理機制的深入認識，針對不同病理生理環(huán)節(jié)的藥物開發(fā)越來 越多。鋼-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-glucose co-transporter 2，S化T-2)抑制劑 是目前開發(fā)的一種新的、有效的降糖藥。S化T2只分布在腎近曲小管的S1段，它是一種低 親合力、高容量的載體蛋白，被過濾到腎小球中超過90 %的葡萄糖在SGLT2的活化下被吸 收，所W抑制SGLT-2的活性，能阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，進而降低體內(nèi)血糖濃度， 達到治療糖尿病的目的（Shuo 化ang,化-Li Wang, Qun-Chao Wei,et al.Desi即，synthesis and biological activity of cyclohexane-bearing C-glucoside derivatives as SGLT2 inhibitors[J].Qiinese Qiemical Letters,2013,24(5)24:429-432)。近年來，已有數(shù) 個SGLT-2抑制劑上市或進入臨床研究，如施貴寶公司研發(fā)的Dapagliflozin，強生公司研 發(fā)的Canagliflozin，禮來和勃林格公司研發(fā)的Empagliflozin，輝瑞和默克公司研發(fā)的 Ertugliflozin 等。
[0005] 臨床研究數(shù)據(jù)表明，該一類藥物可顯著降低餐前和餐后的血糖水平，長期用 藥可 W 減少葡萄糖毒性炬akris G. L. , Fonseca V. A.,化arma K. Wri曲t E. M. Renal sodium-glucose transport ；role in diabetes and Potential clinical implications^]. Ki化巧 Inf. ,2009, 75:1272-1277. )。S化T2 抑制劑與目前其他治療 糖尿病的方法相比，發(fā)生低血糖的風險較低，而且不影響反調(diào)節(jié)激素（化ao E.C.，Hen巧 R. R. SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nat. Rev. Drug Diseovery. 2010, 9:551-559)。它通過尿液將葡萄糖排出體外，有利于體重的減少；有利于 鋼離子的排出，該對改善高血壓是很有利的。而且該一類藥物具有普遍安全和良好的耐受 性等特點（張文斌，糞念，王永祥.腎臟SGLT2抑制劑：一種新型口服降糖藥物[J].生 物科學進展，2010, 4U6) :453-456)。S化T2抑制劑還可W與其他抗糖尿病藥物聯(lián)合使用， 對糖尿病的治療起到輔助和協(xié)同的作用。進一步研究開發(fā)更為有效的新型SGLT2抑制劑具 有很好的前景和市場需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了包含對鋼-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白S化T2具有抑制作用的化合 物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，W及獨立地或與其它治療劑組合使用該些化合物治療 受SGLT2抑制作用影響的疾病和病癥的方法，如；1型糖尿病，2型糖尿病，高尿糖癥，糖 尿病并發(fā)癥，膜島素抵抗（insulin resistance),代謝綜合征狂綜合征），高膜島素血癥 (hyperinsulinemia)，高血壓，高尿酸血癥化yperuricemia)，肥胖癥，水腫，脂肪代謝異常 (dyslipidemia)，慢性屯、力衰竭和動脈粥樣硬化。
[0007] 本發(fā)明的特征是具有通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 前藥醋或其異構(gòu)體：
[000引通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥醋或其異構(gòu)體：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構(gòu)體：
其中， R'、R" 獨立地選自 H、-OH、-OCH3或-OCH 2CH3; Y選自CH或N ; Z 為 CH; R1、R2獨立地選自H、鹵素、-OH、-CN、C卜4烷基、C卜 4取代烷基、C卜4烷氧基、C卜4取代烷氧 基、(^_4燒硫基或C i