一種制備(e)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體有機(jī)棚酸衍生物的合成新方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成 領(lǐng)域，特別指一種制備巧)-丙締-1- S氣棚酸鐘的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)棚酸及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑，廣泛運(yùn)用在有機(jī) 合成通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，形成新的C-C單鍵。大多數(shù)有機(jī)棚酸在室溫下是性 質(zhì)穩(wěn)定的，可W保存很長一段時(shí)間，但是一些締姪或訣姪棚酸在室溫下是不穩(wěn)定的，容易變 質(zhì)，因此給保存該類棚酸帶來了一定的困難，如果將該類棚酸轉(zhuǎn)化為棚酸衍生物比如棚酸 醋和=氣棚酸鐘，其性質(zhì)穩(wěn)定，可W保存一段時(shí)間，但是多數(shù)該類棚酸醋在室溫是液體，如 果溫度高于室溫，一段時(shí)間后，該類棚酸醋也會(huì)慢慢分解，該類棚酸醋也不是理想的棚酸衍 生物，而該類棚酸的=氣棚酸鐘衍生物在室溫是固體，性質(zhì)穩(wěn)定，可W保存很長一段時(shí)間都 不會(huì)分解，其反應(yīng)性能幾乎和棚酸一樣，因此研發(fā)該類=氣棚酸鐘的棚酸衍生物具有很大 的現(xiàn)實(shí)意義和商業(yè)價(jià)值。本發(fā)明所述的巧)-丙締-1-S氣棚酸鐘一類反式的締姪有機(jī)棚 酸衍生物，已經(jīng)廣泛地用做醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑，它能夠通過過渡金屬鈕催化的偶 聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建一個(gè)反式的雙鍵締姪，然后經(jīng)過后續(xù)的反應(yīng)，合成一些重要的藥物小分子，市場 需求量大，因此有必要研發(fā)該個(gè)產(chǎn)品的制備工藝。該個(gè)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)看似簡單，但是制備起來 卻頗費(fèi)工夫，現(xiàn)有的制備方法如下：
[0003] 方法一
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：2, 5-二甲基-2, 4-己二烯 和硼烷四氫呋喃絡(luò)合物為原料，制備二異丙基丙烯基硼烷（iPP2BH)，然后與丙炔反應(yīng)后，用 甲醛水溶液還原生成硼酸二甲酯，后續(xù)再與KHFJA飽和水溶液反應(yīng)生成（E)-丙烯-1-三 氟硼酸鉀，產(chǎn)率78-83%。 ① （E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的小量制備：在IL反應(yīng)瓶中，加入2, 5-二甲基-2, 4-己二 烯（2. 2equiv)和四氫呋喃，冷至0°C，緩慢滴加硼烷四氫呋喃絡(luò)合物（lequiv，IM in THF)， 加畢將溫度控制在〇_5°C，反應(yīng)4h，然后于(TC緩慢通入丙炔（Iequiv)，再升至室溫后，反應(yīng) 12h，冷至(TC后，緩慢滴加水（IOmL),攪拌30min，加入甲醛水溶液（L3equiv，37%)，攪 拌4h后，再加入KHF 2的飽和溶液（3equiV)，于室溫反應(yīng)6h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑后， 干燥，用丙酮萃取產(chǎn)物，減壓濃縮，加入乙醚得到白色固體，即為（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀。 ② （E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的放大制備：在IOL反應(yīng)瓶中，加入2, 5-二甲基-2, 4-己 二烯（2. 2equiv)和四氫呋喃，冷至0°C，緩慢滴加硼烷四氫呋喃絡(luò)合物（lequiv，IM in THF)，加畢將溫度控制在0_5°C，反應(yīng)4h，然后于(TC緩慢通入丙炔（lequiv)，再 升至室溫后，反應(yīng)12h,冷至0°C后，緩慢滴加水（IOmL),攪拌30min，加入甲醛水溶液 (I. 3equiv，37% )，攪拌4h后，再加入KHF2的飽和溶液（3equiv)，于室溫反應(yīng)6h，旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑后，干燥，用丙酮萃取產(chǎn)物，減壓濃縮，加入乙醚得到白色固體，即為 (E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀。
2. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：2, 5-二甲 基-2, 4-己二烯和硼烷四氫呋喃絡(luò)合物反應(yīng)，制備二異丙基丙烯基硼烷（iPP2BH)在惰性氣 體氮?dú)庵羞M(jìn)行。
3. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：原料2, 5-二甲 基-2, 4-己二烯，硼烷四氫呋喃絡(luò)合物，丙炔，甲醛和KHF2的摩爾比為：2. 2:1:1:1. 3:3。
4. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：滴加入硼烷四氫呋 喃絡(luò)合物的溫度是〇°C，然后控制溫度在0_5°C反應(yīng)4h。在(TC緩慢通入丙炔，然后將反應(yīng) 液升至室溫反應(yīng)12h。
5. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：用37 %的甲醛水溶 液進(jìn)行還原反應(yīng)生成硼酸甲酯，反應(yīng)時(shí)間是4h，于室溫下硼酸甲酯與KHFJA飽和溶液反應(yīng) 6小時(shí)生成目標(biāo)產(chǎn)物。
6. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：反應(yīng)溶劑為無水四 氫呋喃。
7. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：目標(biāo)產(chǎn)物（E)-丙 烯-1-三氟硼酸鉀的純化技術(shù)是丙酮萃取初產(chǎn)品，乙醚漂洗生成白色固體，即為（E)-丙 烯-1-三氟硼酸鉀。
8. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：目標(biāo)產(chǎn)物（E)-丙 烯-1-三氟硼酸鉀是白色固體，性質(zhì)穩(wěn)定。
9. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，其特征在于：目標(biāo)產(chǎn)物（E)-丙 烯-1-三氟硼酸鉀是一類重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑。
10. 所述的一種制備（E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法，有益效果在于：原料價(jià)格便宜 易得，反應(yīng)步驟簡單，工藝條件溫和容易操作，且工藝穩(wěn)定性好，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，便于 儲(chǔ)存，后處理簡單，產(chǎn)率高，純度好，產(chǎn)品成本低。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的新方法,具體步驟是：2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氫呋喃絡(luò)合物為原料,制備二異丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)，然后與丙炔反應(yīng)后，用甲醛水溶液還原生成硼酸二甲酯，后續(xù)再與KHF2的飽和水溶液反應(yīng)生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀。此制備方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)原料易得，反應(yīng)操作簡單，收率高，選擇性和純度好，生產(chǎn)成本低。
【IPC分類】C07F5-02
【公開號(hào)】CN104672262
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510093801
【發(fā)明人】唐擁軍, 莫珊, 劉玉琴
【申請(qǐng)人】成都安斯利生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年3月3日