一種含錫量低的mPEG-b-PCL嵌段共聚物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及屬于制藥領(lǐng)域聚合物的制備方法，具體設(shè)及一種mPEG-b-P化兩親性 嵌段共聚物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)中的mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物的制備方法制備的mPEG-b-P化兩 親性嵌段共聚物普遍具有分子量分布寬（分子量分布約為1. 7左右），另外，制備得到的 mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物在制備過程中用到的異辛酸亞錫催化劑會(huì)存在殘留，一般制 備而得的共聚物中錫元素的含量在400~6(K)ppm之間，含量高，且Sn屬于重金屬，而亞錫 離子易被氧化，如不對(duì)其處理一旦進(jìn)入體內(nèi)會(huì)危害人體的健康。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上述技術(shù)問題提供一種mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物的制 備方法，通過該制備方法制備而得的mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物具有分子量分布窄，并 且錫離子含量低的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 本發(fā)明的mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物的制備方法，包括W下步驟：
[000引 S10、將m陽G(聚己二醇單甲離，下同）進(jìn)行真空干燥；
[0006] S20、將mPEG與異辛酸亞錫混合后，加入e -化（e -己內(nèi)醋，下同），混合均勻后在 馬氛圍中于溫度150~170°C條件下反應(yīng)3~5小時(shí)得反應(yīng)物；
[0007] S30、反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，然后將反應(yīng)物加入到二氯甲燒中，完全溶解后，加 入無水己離使未反應(yīng)的￡-化及反應(yīng)生成的￡-化均聚物溶解，然后過濾得mPEG-b-P化兩 親性嵌段共聚物粗品；
[000引 S40、將mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物粗品真空干燥；
[0009] S50、將干燥后的mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物粗品溶于水中，并加入邸TA二鋼 與其中的錫離子絡(luò)合形成絡(luò)合物，用透析袋進(jìn)行透析20~50小時(shí)去除絡(luò)合物，干燥得到 mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物；或?qū)⒏稍锖蟮膍PEG-b-P化兩親性嵌段共聚物粗品溶于水 中，然后加入到透析袋中，在透析介質(zhì)中加入邸TA二鋼，使邸TA二鋼與其中的錫離子絡(luò)合 形成絡(luò)合物，透析20~50小時(shí)去除絡(luò)合物。若將邸TA二鋼加入到透析介質(zhì)中，由于邸TA 二鋼分子量較小，能夠穿過透析袋進(jìn)入到透析中，與錫離子絡(luò)合形成絡(luò)合物，也能起到除去 錫離子的作用。
[0010] 優(yōu)選的，為了 mPEG進(jìn)行更好的干燥，對(duì)所述步驟S10中，不同分子量的mPEG進(jìn)行 真空干燥為在干燥溫度35~45°C條件下，干燥5~8小時(shí)。
[0011] 優(yōu)選的，為了使異辛酸亞錫與mPEG混合更加均勻取樣量更加準(zhǔn)確，所述步驟S20 中，所述異辛酸亞錫配成異辛酸亞錫試劑的甲苯溶液或異辛酸亞錫試劑的二氯甲燒溶液 后，再將溶液與mPEG混合，異辛酸亞錫試劑的甲苯溶液或異辛酸亞錫試劑的二氯甲燒溶液 中，異辛酸亞錫的質(zhì)量體積百分含量為4. 2~7%。
[0012] 優(yōu)選的，所述步驟S20中，異辛酸亞錫的甲苯溶液或異辛酸亞錫的二氯甲燒溶液 的加入量為使異辛酸亞錫試劑的量W重量百分比計(jì)為mPEG的0. 2%~2%。
[001引優(yōu)選的，為了使MPEG與e -化有較高的轉(zhuǎn)化率，所述步驟S20中，加入的e -化的 量為使mPEG與e -化的質(zhì)量比為1 ; (0. 2~1)。
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟S20中，將mPEG與異辛酸亞錫混合后，密封，然后在70°C下吹高 純馬211，W除去甲苯并形成馬氛圍。
[0015] 優(yōu)選的，為了對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行更好的純化，所述步驟S30中，反應(yīng)物與二氯甲燒的體 積比為1 ; (1~2)。
[0016] 優(yōu)選的，為了對(duì)共聚物粗品進(jìn)行更好的干燥，所述步驟S40中，真空干燥溫度為 35~45°C，時(shí)間為25~35小時(shí)。
[0017] 優(yōu)選的，為了更好的除去共聚物中的錫元素，所述步驟S50中，EDTA二鋼W邸TA二 鋼水溶液的方式加入，EDTA二鋼溶液的濃度為0. 075g/L~0. 15g/l，加入量為使邸TA二鋼 的質(zhì)量為異辛酸亞錫質(zhì)量的2~10倍。
[0018] 優(yōu)選的，為了更好的除去共聚物粗品中的錫元素，所述步驟S50中，"用透析袋進(jìn)行 透析20~50小時(shí)"具體為：將待透析的溶液裝入透析袋中，然后放入透析介質(zhì)透析20~ 50小時(shí)，每5~7小時(shí)更換一次透析介質(zhì)，透析介質(zhì)優(yōu)選為超純水，所述干燥為冷凍干燥，時(shí) 間為24~50小時(shí)。
[0019] 通過本發(fā)明的制備方法制備而得的mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物分子量分布為 1. 2~1. 4,具有分子量分布窄的優(yōu)點(diǎn)，并且錫元素含量為3~45ppm，具有錫元素含量低的 優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合具體實(shí)施例來描述本發(fā)明，應(yīng)該指出的是，該些實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0021] 實(shí)施例1
[002引 （1)將10克mPEG (分子量為5000,生產(chǎn)廠家；sigma al化ich)在溫度40°C下真空 干燥6小時(shí)；
[002引 似將mPEG與0. 5ml異辛酸亞錫試劑（生產(chǎn)廠家；strem chemicals ; LOT: 18055700異辛酸亞錫質(zhì)量百分含量為28%，下同）的甲苯溶液（異辛酸亞錫的質(zhì)量體 積百分含量為5. 6%，即100ml溶液中含異辛酸亞錫試劑5. 6克）混合后，密封，然后在70°C 下吹高純馬化，把甲苯去除并形成噸氛圍，加入lOg e -化（生產(chǎn)廠家；TCI，LOT: L46化)，混 合均勻后在溫度170°C條件下反應(yīng)3. 5小時(shí)得反應(yīng)物；
[0024] (3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，然后將反應(yīng)物加入到與反應(yīng)物等體積的二氯甲燒 中，完全溶解后，按體積計(jì)加入10倍的無水己離使未反應(yīng)的e-化及反應(yīng)生成的e-化均 聚物溶解，然后過濾得mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物粗品；
[0025] (4)將mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物粗品在40°C溫度條件下真空干燥30小時(shí)；
[0026] (5)將干燥后的mPEG-b-P化兩親性嵌段共聚物粗品溶于水中，并加入濃度為 0. 075g/L的邸TA二鋼溶液，加入量為使邸TA二鋼的質(zhì)量為異辛酸亞錫的2倍，使亞錫離子 絡(luò)合形成絡(luò)合物，然后裝入到透析袋中，放入超純水中透析30小時(shí)，每6小時(shí)更換一次超純 水，透析后冷凍干燥30小時(shí)得到樣品。
[0027] 測試方法為；JY/T015-1996電感禪合等離子體原子發(fā)射光譜方法測試錫含量，并 且測定分子量分布，測試結(jié)果見表1。
[002引 實(shí)施例2
[0029] (1)將10克mPEG(分子量為2000,生產(chǎn)廠家；sigma al化ich)在溫度35°C下真空 干燥5小時(shí)；
[0030] 似將mPEG與0. 5ml異辛酸亞錫試劑（生產(chǎn)廠家；strem chemicals ; LOT: 18055700 ;異辛酸亞錫質(zhì)量百分含量為28% )的甲苯溶液（異辛酸亞錫的質(zhì)量體積百 分含量為5. 6%，即100ml溶液中含異辛酸亞錫試劑5. 6克）混合后，密封，然后在70°C下 吹高純馬化，除去甲苯并形成馬氛圍，加入6g e -化（生產(chǎn)廠家；TCI，LOT: L46化)，混合均勻 后