(e)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(7-氧代-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-3 ...的制作方法
【專利說(shuō)明】(E) -N-甲基-N- ((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲 基）-3- (7-氧代-5, 6, 7, 8-四氫-1,8-蔡啶-3-基）丙燦 酰胺的前藥衍生物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年6月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/661，559號(hào)的優(yōu)先 權(quán)，其整體援引加入本文。
[0003] 背景
[0004] 由細(xì)菌引起或與細(xì)菌相關(guān)的感染是全世界人類疾病的主要原因。不幸的 是，在過(guò)去十年中，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗菌劑抗性的頻率急劇上升，特別是對(duì)于金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)。例如，這樣的抗性金黃色葡萄球菌（S. aureus)包括MRSA(其對(duì) 于甲氧西林、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和許多其他種類的抗生素有抗性）或者新發(fā)現(xiàn)的新德里 金屬_內(nèi)酰胺酶-1 (NDM-1)型抗性，已證實(shí)其獲得對(duì)大多數(shù)已知抗菌劑（包括青霉素、 頭孢菌素、碳青霉烯、喹諾酮和氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯等）的細(xì)菌抗性。因此，對(duì)抗細(xì)菌靶標(biāo)作 用的新藥劑存在迫切的未滿足的醫(yī)療需求。
[0005] 最近幾年，已研發(fā)FabI (其為參與細(xì)菌脂肪酸合成的細(xì)菌靶標(biāo)）的抑制劑，并且 就它們?cè)谌酥械男Я湍褪苄远栽S多是有希望的，這包括非常有希望的FabI抑制劑 (E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲基）-3-(7-氧代-5, 6, 7, 8-四氫-1,8-萘 啶-3-基）丙烯酰胺。但是，已發(fā)現(xiàn)該化合物難以或不能被配制為可接受的口服和腸胃外 (例如靜脈內(nèi)或皮下）制劑，并且具有明顯的不可溶性、差溶液穩(wěn)定性和口服生物利用度。 在十年或更長(zhǎng)時(shí)間中，已花費(fèi)許多努力來(lái)設(shè)計(jì)并合成作為替代的化合物，其在給藥時(shí)保留 對(duì)FabI的顯著抑制，但是具有改善的物理和化學(xué)性質(zhì)，使得最終能夠制備口服和腸胃外制 劑。到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)如下所述的化合物：其在固態(tài)、水溶液中具有足夠的穩(wěn)定性，連同 具有對(duì)于口服和/或腸胃外給藥必需的優(yōu)異的口服生物利用度，并且通過(guò)使用無(wú)菌制劑制 備的可行且常用的方法能夠被配制為口服和/或靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射藥物產(chǎn)品。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本公開(kāi)涉及活性化合物（E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲 基）-3-(7-氧代-5, 6, 7, 8-四氫-1，8-萘啶-3-基）丙烯酰胺（化合物IV)(其為細(xì)菌脂 肪酸代謝的有效抑制劑（通過(guò)抑制FabI))的特定前藥。所公開(kāi)的前藥化合物可以通過(guò)口 月艮、靜脈內(nèi)和/或肌肉內(nèi)途徑給藥，并且一旦給藥，在體內(nèi)進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)階段的生物轉(zhuǎn)化 以釋放活性化合物。所公開(kāi)的前藥在固體狀態(tài)下令人驚奇地穩(wěn)定，同時(shí)還具有高水溶性和 生物利用度性質(zhì)。例如，還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，一種或多種所公開(kāi)的化合物對(duì)通過(guò)Y輻射的 滅菌穩(wěn)定，因此非常適合制備用于治療由細(xì)菌感染引起的疾病的無(wú)菌制劑。
[0008] 例如，本文中提供下式所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下式所示的化合物：
2. 藥學(xué)上可接受的組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
3. 權(quán)利要求2的藥學(xué)上可接受的組合物，其中所述組合物為散劑、片劑、丸劑或膠囊 劑。
4. 權(quán)利要求2的藥學(xué)上可接受的組合物，其中所述組合物為無(wú)菌水性組合物。
5. 治療有需要的患者的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給藥藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求 1的化合物。
6. 式I所示的化合物： 其中，
札和R 2各自獨(dú)立地選自氫、堿金屬、NH 4+、NH3+-(R3)、NH2+-(R 3) 2和NH+-(R3) 3,或者札和 R2-起為堿土金屬；并且 R3獨(dú)立地選自C η烷基-、羥基C η烷基-、苯基和芐基。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中R JP R 2各自為NH 3+_ (R3)。
8. 權(quán)利要求6的化合物，其中R種R 2之一為H ;并且R兩R 2之一為NH 4+或NH 3+_ (R3)。
9. 權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R 3為-CH 2CH2OH。
10. 權(quán)利要求6的化合物，其中R JP R 2為堿金屬。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中所述堿金屬選自鋰、鈉和鉀。
12. 權(quán)利要求6的化合物，其中R JP R2-起為堿土金屬。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中所述堿土金屬為鈣或鎂。
14. 權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物由下式表示：
W11 〇
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中以摩爾計(jì)，所述化合物的口服生物利用度 比（E) -N-甲基-N- ((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲基）-3- (7-氧代-5, 6, 7, 8-四氫-1，8-萘 啶-3-基）丙烯酰胺或其鹽高至少2倍。
20. 權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中以摩爾計(jì)，所述化合物的生物利用度比 (E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲基）-3-(7-氧代-5, 6, 7, 8-四氫-1,8-萘 啶-3-基）丙烯酰胺的對(duì)甲苯磺酸鹽高至少2倍。
21. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求6-18中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
22. 權(quán)利要求21的藥物組合物，其中配制所述組合物用于以下之一：靜脈內(nèi)給藥、可注 射給藥、局部給藥、全身給藥、吸入給藥或口服給藥。
23. 治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥藥學(xué)上有效量的權(quán)利要 求21的藥物組合物。
24. 治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥權(quán)利要求21的藥物組 合物，其中當(dāng)向所述患者給藥所述化合物時(shí)，在給藥后約4小時(shí)，其提供比通過(guò)給藥以摩爾 計(jì)相同量的（E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲基）-3-(7-氧代-5, 6, 7, 8-四 氫-1，8-萘啶-3-基）丙烯酰胺或其鹽所獲得的高至少2倍的平均血漿水平。
25. 治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥權(quán)利要求21的藥物組 合物，其中當(dāng)向所述患者給藥所述化合物時(shí)，在給藥后約4小時(shí)，其提供比通過(guò)給藥以摩爾 計(jì)相同量的（E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基）甲基）-3-(7-氧代-5, 6, 7, 8-四 氫-1，8-萘啶-3-基）丙烯酰胺的對(duì)甲苯磺酸鹽所獲得的高至少2倍的平均血漿水平。
26. 治療或改善囊性纖維化的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥藥學(xué)上有效量 的權(quán)利要求21的藥物組合物。
27. 權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者為人。
28. 權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者為伴侶動(dòng)物或食用動(dòng)物。
29. 權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)的方法，其中給藥選自口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、 局部給藥和吸入給藥。
30. 權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)的方法，其中給藥為口服給藥。
31. 權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)的方法，其中給藥是通過(guò)注射。
32. 權(quán)利要求23-31中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括向所述患者給藥選自噁唑烷酮、 脂糖肽、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、糖肽、青霉素、頭孢菌素、截短側(cè)耳素、梭鏈孢烷、林可酰胺、利 福霉素和/或阿貝卡星的化合物。
33. 權(quán)利要求23-31中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括向所述患者給藥選自利奈唑胺、 達(dá)托霉素、替考拉寧和替拉凡星的化合物。
34. 權(quán)利要求23-31中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括向所述患者給藥選自喹諾酮、氟 喹諾酮、碳青霉烯、氨基糖苷、氨基環(huán)醇、二氨基嘧啶、四環(huán)素、甘氨酰環(huán)素、鏈陽(yáng)性菌素、大 環(huán)內(nèi)酯和/或磺酰胺的化合物。
35. 藥盒，其包含權(quán)利要求21的藥物組合物及其使用說(shuō)明。
36. 制備式II所示的化合物的方法：
所述方法包括： 使式III的化合物與式IV的化合物或其鹽接觸；其中： 式III由下式表示：
式IV由下式表示 其中：
X表示離去基團(tuán)；并且 Pg表示保護(hù)基。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中X選自：鹵素 其中R4SC η 烷基-、苯基、芐基或鹵代CV6烷基_。
38. 權(quán)利要求36或37的方法，其中X為鹵素。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中X為氯。
40. 權(quán)利要求36的方法，其中Pg選自-C η烷基-Si (R 5) 3 (其中R5每次出現(xiàn)時(shí)為C η烷 基）、(V6烷基-、苯基c H烷基-、c H烷基氧基羰基-和苯基c H烷基氧基羰基-。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中Pg為-(CH2)2-Si(CH3) 3。
42. 權(quán)利要求36的方法，其中Pg為-(CH2)2-Si(CH3) 3。
43. 權(quán)利要求36的方法，其中Pg選自：叔丁基、芐基、叔丁基氧基羰基和芐基氧基羰 基。
44. 權(quán)利要求36-43中任一項(xiàng)的方法，其中式IV為游離堿。
45. 權(quán)利要求36-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法還包括使式IV與堿接觸。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中使式III的化合物與式IV的化合物在溶劑中進(jìn)行接觸。
47. 下式所示的化合物： 其中：
Pg為-Ch烷基-Si (R5)3;并且 R5每次出現(xiàn)時(shí)為C η烷基。
48. 權(quán)利要求47的化合物，其中Pg為-(CH2)2-Si(CH3) 3。
49. 制備權(quán)利要求47的式II所示的化合物的方法，所述方法包括： 使化合物
與下式所示的化合物：
在適合制備權(quán)利要求47的化合物的條件下接觸。
50. 制備下式所示的化合物的方法： 其中，
札和R 2各自獨(dú)立地選自氫、堿金屬、NH 4+、NH3+-(R3)、NH2+-(R 3) 2和NH+-(R3) 3,或者札和 R2-起為堿土金屬； 馬每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C η烷基-、羥基C η烷基-、苯基和芐基； 所述方法包括使布朗斯特酸與如權(quán)利要求36或49中制備的式II的化合物接觸。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中所述布朗斯特酸為三氟乙酸。
52. 下式所示的化合物：
【專利摘要】本發(fā)明一部分涉及(E)-N-甲基-N-((3-甲基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酰胺化合物的衍生物，其具有值得注意的溶解度、固態(tài)穩(wěn)定性和生物利用度性質(zhì)。發(fā)現(xiàn)所述化合物通過(guò)有效抑制FabL hi加成是細(xì)菌脂肪酸代謝的有效抑制劑，證明某些化合物對(duì)于γ輻射滅菌處理穩(wěn)定，因此非常適合于制備用于治療由細(xì)菌感染引起的疾病的無(wú)菌制劑。
【IPC分類】C07F9-6561, C07F9-60, A61P31-04, A61K31-675
【公開(kāi)號(hào)】CN104684922
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380043718
【發(fā)明人】J·J·帕特里奇, J·科盧西, Y·加魯, M·塞里恩, R·贊博尼, B·哈夫金, A·瑪爾法特, H·扎格戴恩
【申請(qǐng)人】德彪藥業(yè)國(guó)際股份公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2013年6月19日
【公告號(hào)】CA2875916A1, EP2861608A1, US8901105, US20140051666, US20150065415, WO2013190384A1