抗cd26抗體及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及能夠結合⑶26的新抗體，以及其作為藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及 用于治療和/或預防移植物抗宿主?。℅vHD)和再生障礙性貧血中的至少一種的抗體，以及 用于在造血干細胞移植后促進植入的抗體。
【背景技術】
[0002] CD26是分布廣泛的llOkDa細胞表面糖蛋白，最初定義為T細胞激活抗 原（Fox等人（1984)J.Immunol.(《免疫學雜志》）133, 1250-1256,Fleischer(1987) J.Immunol. 138, 1346-1350 以及Morimoto等人（1989)J.Immunol. 143, 3430-3439)。這 種分子已證實其胞外域中具有二肽基肽酶IV(DPPIV;EC3. 4. 14. 5)活性，并在組織中 廣泛分布（Hegen等人?（1990)J.Immunol. 144, 2908-2914 以及Ulmer等人?（1990) J.Immunol. 31，429-435 ;W0 2007/014169八2)。0)26具有多項人T細胞生理學功能。例如，證 據(jù)表明，⑶26可傳遞激活T細胞的共刺激信號（Morimoto等人，（1994)Immunologist(《免 疫學者》）2:4-7 以及Fleischer(1994)Immunol.Today(《今日免疫學》）15:180-184)。 此外，CD26被確定為ADA結合蛋白，并且CD26/ADA復合物在調節(jié)免疫系統(tǒng)功能中發(fā) 揮關鍵作用G)ong等人?（1996)JImmunol. 156 (4) : 1349-55,Kameoka等人?（1993) Science(《科學》）? 261 (5120): 466-9,以及Morrison等人，（1993)JExpMed(《實驗醫(yī)學 雜志》）.177(4) : 1135-43)。⑶26和細胞蛋白拓撲異構酶IIa之間的功能相關性也有報 道（Aytac等人，（2003)BritishJournalofCancer(《英國癌癥雜志》）88:455-462)。抗 CD26抗體從例如W0 2007/014169A2中獲知。
[0003] 造血干細胞移植（HSCT)是用于許多血液學和大量上皮腫瘤以及用于相當數(shù)量的 非腫瘤疾病的一種重要療法（Ferrara等人，2009,Lancet.(《柳葉刀》）；373:1550 - 1561 ; Sun等人，2007,Transl.Res.(《轉化性研究》）；150:197-214)。移植物抗宿主?。℅vHD)是 同種異體（allogeneic)造血干細胞移植（HSCT)的主要并發(fā)癥，并因此限制了這些重要療 法的使用。
[0004] 有兩種主要類型的造血細胞移植：自體和同種異體移植。自體移植包括來自患者 的造血干細胞（HSC)分離、干細胞的儲存、破壞留在體內的干細胞的患者的藥物治療，以及 將患者自身儲存的干細胞返回到其體內。自體移植具有移植物排斥、感染和其它相關疾病 的風險較低的優(yōu)點。同種異體移植包括兩個個體：一個是健康捐獻者，一個是患者或接受 者。同種異體HSC捐獻者的組織（HLA人白細胞抗原）類型必須與接受者的匹配，另外，接受 者需要免疫抑制藥物。用于移植的造血干細胞有三種可能的來源：骨髓（BM)、外周血（PB) 和臍帶血（UCB)。
[0005] 在過去幾年里，新策略的開發(fā)有助于擴展同種異體HSCT的適應癥（Sun等人， 2007,見上文）。感染預防、免疫抑制藥物、支持療法和基于DNA的組織分型方面的改進也有 助于改善同種異體HSCT后的結果（Ferrara等人，2009,見上文）。因為這些原因，同種異體 造血干細胞移植的數(shù)量持續(xù)增加。但是，移植物抗宿主?。℅vHD)仍然是同種異體HSCT的 主要并發(fā)癥。
[0006] 當捐獻者T細胞將宿主細胞上基因限定的蛋白質識別為非自身時，發(fā)生GvHD，并 引起免疫反應以破壞它們（Ferrara等人，2009,見上文）。根據(jù)HSCT后其出現(xiàn)的時間，GvHD 可以是急性的或慢性的。急性GvHD(aGvHD)導致15% _40%的死亡率，并且是同種異體11(^ 后的主要死因，而慢性GvHD(cGvHD)發(fā)生在HCT后三個月存活的高達50%患者中（Sun等 人，2007,Transl.Res. ;150 :197_214)。
[0007] 由于捐獻者免疫細胞抗宿主組織的反應，急性移植物抗宿主病通常發(fā)生在同種異 體HSCT后。受急性GvHD影響的三種主要組織是皮膚、肝臟和胃腸道。臨床上，當HSCT的 接受者出現(xiàn)任何或全部以下體征或癥狀時，診斷受到懷疑：皮炎（皮疹）、皮膚水皰、伴隨或 不伴隨腹瀉的痙攣性腹痛、持續(xù)惡心和嘔吐、肝炎（膽紅素和/或肝酶升高）。癥狀大多數(shù) 以供體植入開始，在HSCT后100天前發(fā)生，但也可能遲發(fā)。急性GvHD是由組織學證據(jù)確證 的臨床診斷。
[0008] 急性GvHD可按照受累器官的數(shù)目和程度而分級。目前的分級系統(tǒng)衍生自1974 年的Glucksberg第一aGvHD分類（Glucksberg等人，1974,Transplantation(《移植》）； 18:4295-304)。近期的數(shù)據(jù)支持評級系統(tǒng)的使用，因為它能夠將患者細分到并發(fā)癥和死亡 的風險類別。在這種系統(tǒng)中，根據(jù)三種器官受累的程度或階段可將患者劃分為四個級別 (I-IV)之一。皮膚按照受累體表的百分比分級，肝臟按照膽紅素升高程度分級，以及胃腸 道按照腹瀉量進行分級。使用這些標準，將每個患者分入單個級別（Jacobsohn等人，2007， OrphanetJ.ofRareDiseases(《罕見疾病Orphanet雜志》）；2:35)。
[0009]GvHD的各種臨床表現(xiàn)是已知的。最早和最常見的表現(xiàn)是皮膚GvHD。這實質上是 斑丘疹，其可始于身體任何地方，但通常始于手掌并唯一受累?；颊呖赡軙г故苡绊憛^(qū) 域的瘙癢或觸痛。在嚴重的情況下，可能會出現(xiàn)水泡。胃腸道表現(xiàn)包括腹瀉，這可能變成 流血、絞痛、惡心、嘔吐以及不能運作。此外，來自高膽紅素血癥的黃疸是肝臟GvHD的標志 (Jacobsohn等人，2007,見上文），盡管已認識到伴隨肝酶升高的GvHD的肝炎變形類似于急 性病毒性肝炎（Akpek等人，2002,Blood(《血液》）；100:3903-3907)。即使甲潑尼龍未在 任何歐洲國家注冊用于這種指征，但是其被認為是急性GvHD-線治療中當前的護理標準。
[0010] 用甲潑尼龍2mg/kg/天進行的急性GvHD-線治療在超過50%的患者中是有效的， 但僅在1/3患者中產生持續(xù)反應。無響應者進行二線治療，所述二線治療基于在這種指征 下沒有注冊的免疫抑制劑組合。二線治療很大程度上是不理想的，在大多數(shù)大型臨床試驗 中一年存活率為30%。這些策略中沒有一種達到變成護理標準的成功水平。經過30年移 植經驗后，類固醇難治的急性GvHD(aGvHD)大體上仍然是無法治愈的疾病。必須強調的是， 耐類固醇治療的aGvHD患者具有非常有限的治療選擇，目前對于這種臨床情況沒有權威的 治療。這種情況危及生命，特別是由于這種患者群體的死亡率增加，特別是繼發(fā)于感染。
[0011] 這種患者群體的任何臨床相關結果將具有明顯益處，因為其會為類固醇耐藥性 aGvHD患者提供臨床相關的優(yōu)勢。
[0012] 此外，用于造血干細胞移植后輔助植入的方法將會是有用的。植入是移植的干細 胞在身體大骨中心找到進入骨髓空間的路徑的過程。只有在那時，移植的干細胞才可以產 生新的血細胞。專家們并不完全確定這一進程是如何發(fā)生的，但是一般認為這是一個漫長 的過程：注入骨髓后大約2-4周才會發(fā)生植入。直至血液干細胞植入，患者將具有發(fā)生感 染的風險。這是因為經移植的患者一般會接受輻射和/或化療，其結果是破壞了患者體內 的白血細胞。當?shù)却踩霑r，經移植的患者會由于感染（由細菌、病毒或真菌引起）而患嚴 重的綜合癥，這是骨髓移植（BMT)后造成移植相關死亡率的主要原因之一。因此，本領域 需要能夠改善植入的試劑。這樣一種試劑對于BM移植患者具有重要的價值。如果可增強 歸位和植入，造血細胞系的恢復時間可減少，從而導致較少的植入失敗以及較好的整體存 活率，特別是在UCB移植中（Broxmeyer，H.E. (2006).UmbilicalCordBloodStemCells: Collection,Processing,andTransplantation(《胳帶血干細胞：米集、處理和移植》）? BloodBankingandTransfusionMedicine:BasicPrinciplesandPractice(〈〈血庫和 輸血醫(yī)學：基本原則與實踐》）.C.D.Hillyer等人，ChurchillLivingston,animprintof Elsevier,Inc. : 823-832 ;Lewis，2002,InternMedJ(《實習生醫(yī)學雜志》）32(12) :601-9)。 [0013] 再生障礙性貧血是一種類型的貧血，其中骨髓無法產生足量的血細胞用于補充 血細胞。特別是，可能存在先天性和獲得性形式的再生障礙性貧血。獲得性障礙性貧血 (AA)是一種罕見的骨髓衰竭狀態(tài)，其特征在于骨髓細胞過少以及外周血細胞計數(shù)少[Young NS,MaciejewskiJP.Thepathophysiologyofacquiredaplasticanemia(《獲得性再生 障礙性貧血的病理生理學》）.NEngJMed(《新英格蘭醫(yī)學雜志》）1997,336:1365-1372]。 自身免疫發(fā)病的證據(jù)大部分是間接的，潛在的免疫反應的鑒定是不完全的，因為疾病特異 性細胞過少導致技術上存在困難。獲得性再生障礙性貧血被認為是一種免疫介導疾病，目 前標準的非移植療法是抗胸腺細胞球蛋白（ATG)加上環(huán)孢霉素A(CsA)。失敗包括患者對一 線無應答（30% )以及患者在第一應答后復發(fā)（30% )，使得無事件存活率不超過30-40% (BacigalupoA.，PasswegJ.，2〇〇9，HematolOncolClinNorthAm(《北美臨床血液學腫 瘤》）.23 :159-70)。
[0014] 在一些情況下，甚至在僅僅幾個月的短時間內，未經治療的再生障礙性貧血可導 致死亡。再生障礙性貧血的當前治療包括例如骨髓移植或免疫抑制藥物療法。但是免疫抑 制藥物療法在相當多的情況下失敗，骨髓移植在缺乏合適供體時是不可能的。因此，本領域 還存在提供替代的試劑用于治療再生障礙性貧血的需要，優(yōu)選可有效用于治療對至少一種 其它療法不產生應答的患者。

【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明涉及提供一種試劑，所述試劑可用于治療和/或預防疾病、紊亂和狀況，特 別是免疫系統(tǒng)相關疾病、紊亂和狀況。特別是，本發(fā)明人旨在提供一種試劑，其可用于治療 和/或預防移植物抗宿主疾?。℅vHD)和再生障礙性貧血中的至少一種，或者可用于造血干 細胞移植后促進植入。優(yōu)選地，這種試劑本質上還應為患者良好耐受。特別是，本發(fā)明人旨 在提供一種試劑，其可在患者，特別是一組或多組患者中，用于預防和/或治療GvHD和再生 障礙性貧血中的至少一種，或促進植入，所述患者對另一治療（特別是對使用免疫抑制劑 進行的另一治療，例如用類固醇進行的治療）不產生應答，或對其顯示出不足的應答。
[0016]為解決這些問題，本發(fā)明人除其它外提供一抗體、一藥物組合物、一經分離的核酸 分子、一載體、一包含抗體混合物的組合物、一重組宿主細胞、各部分的套裝和用于制造抗 體的方法。
[0017] 根據(jù)第一方面，提供了 一抗體，其中該抗體可特異性結合CD26,特別是人 CD26,所述抗體可包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)可包含序列WTVVGPGYFDV(SEQIDN0:1)，和/或其中所述輕鏈可變區(qū)可包含序列QQRSSYPNT(SEQID N0:2)和/或序列GQGYSYPYT(SEQIDN0:3)。此外，本發(fā)明抗體可具有輕鏈可變區(qū)，該輕鏈 可變區(qū)包含選自以下的氨基酸序列：SEQIDNOs:4、5、6-21、SEQIDN0:4的氨基酸序列的 變體，以及SEQIDNO: 5的氨基酸序列的變體。此外，本發(fā)明的抗體特異性結合⑶26,并可 具有重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含選自以下的氨基酸序列：SEQIDN0s:22-47及其變體。 在一特定實施方式中，本發(fā)明抗體特異性結合⑶26,并可具有包含SEQIDN0:26的氨基酸 序列的重鏈可變區(qū)，以及包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。 [0018] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明人提供了一種經分離的核酸分子，其包含（a)編碼本發(fā)明 抗體的核苷酸序列；或（b) -與（a)互補的核苷酸序列。根據(jù)另一方面，提供了一種經分離 的核酸分子，其包含選自以下的核苷酸序列：SEQIDNOs: 50-128及其變體，所述變體與選 自SEQIDN0s:50-128的核苷酸序列具有至少90%的序列一致性。根據(jù)另一個方面，本發(fā) 明人提供了一種表達載體，其包含本發(fā)明的核酸分子，其中所述核酸分子可操作地連接至 表達控制序列。根據(jù)另一方面，提供了一種重組宿主細胞，其包含本發(fā)明的核酸分子。
[0019] 根據(jù)另一方面，提供了一種抗體，其由按照布達佩斯條約在2012年9月11日 于CentrodiBiotecnologieAvanzate(CBA)-InterlabCellLineCollection(ICLC)ofGenoa(熱那亞實驗室間細胞采集（ICLC)-高級生物技術中心（CBA)) (L.go R.Benzi，10,Genoa，Italy)保藏為H) 12002的雜交瘤細胞系或所述雜交瘤細胞系的衍生 系產生。保藏的雜交瘤細胞系材料在本文中也簡稱為12002雜交瘤保藏物。對這些保 藏物的獲得性的所有限制在本申請或要求本申請權益的另一申請首次公布時將撤銷。根據(jù) 另一方面，本發(fā)明人提供了一種結合抗原表位的抗體，所述抗原表位被作為ro12002保藏 于意大利熱那亞（Genoa(Italy))的CBA-ICLC的雜交瘤細胞系產生的抗體結合。
[0020] 根據(jù)另一方面，提供了制造本發(fā)明抗體的方法。
[0021] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明人提供了一種藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明抗體以 及可選地至少一種藥學上可接受的賦形劑。根據(jù)另一方面，提供了用作藥物的本發(fā)明藥物 組合物。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明人提供了本發(fā)明的藥物組合物，其用于促進造血干細胞移 植后的植入，和/或用于預防和/或治療移植物抗宿主?。℅vHD)(特別是在造血干細胞移 植后），和/或用于預防和/或治療再生障礙性貧血。
[0022] 根據(jù)另一個方面，提供了本發(fā)明的抗體或抗體混合物，特別是包含本發(fā)明抗體混 合物的組合物，用作藥品。根據(jù)另一方面，本發(fā)明人提供了本發(fā)明抗體或抗體混合物，特別 是包含抗體混合物的組合物，用于促進造血干細胞移植后的植入，和/或用于預防和/或治 療移植物抗宿主?。℅vHD)(優(yōu)選在造血干細胞移植后），和/或用于預防和/或治療再生 障礙性貧血，優(yōu)選嚴重的再生障礙性貧血。根據(jù)另一個方面，提供了各部分的套裝，其包含： (i)至少一種本發(fā)明抗體，特別是包含本發(fā)明抗體混合物的組合物，以及額外地（ii)a)至 少一種免疫抑制藥物或b)至少一種皮質類固醇和/或至少一種抗組胺劑。
【附圖說明】
[0023] 圖la顯示了完整的⑶26人序列。
[0024] 圖lb顯示了完整的⑶26豬序列。
[0025] 圖lc顯示了完整的⑶26人序列和豬序列的比對。
[0026] 圖2a顯示了⑶R3序列，其可存在于本發(fā)明的抗體中。
[0027] 圖 2b顯示了CD26 特異性抗體的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2 和VL⑶R3的序列列表。
[0028] 圖 2c顯示了CD26 特異性抗體的VHABR1、VHABR2、VHABR3、VLABR1、VLABR2 和VLABR3的序列列表。
[0029] 圖3顯示了可存在于本發(fā)明抗體中的各VH和VL區(qū)可見的序列相似性。VH組1內 的VH序列和VL組1內的VL序列包含相同的⑶R。
[0030] 圖4a顯示了表明參加有關⑶ina26給藥研究的患者的皮膚GvHD分級的圖。
[0031] 圖4b顯示了表明參加有關⑶ina26給藥研究的患者的肝臟GvHD分級的圖。
[0032] 圖4c顯示了表明參加有關⑶ina26給藥研究的患者的腸道GvHD分級的圖。
[0033] 圖5顯示了表明⑶4絕對計數(shù)的圖。
[0034] 圖6顯示了一圖，其表明III-IV級急性GvHD的13個對照患者的移植相關死亡的 預計累積發(fā)病率，患者用類固醇、環(huán)孢霉素和其它免疫抑制藥物治療，與9個用類固醇、環(huán) 孢霉素和⑶ina26治療的患者的數(shù)據(jù)進行比較。
[0035] 圖7顯示了一圖，其表明III-IV級急性GvHD的13個對照患者的預計精確存活率， 患者用類固醇、環(huán)孢霉素和其它免疫抑制藥物治療，與9個用類固醇、環(huán)孢霉素和CDina26 治療的患者的數(shù)據(jù)進行比較。
[0036] 圖8圖示了本發(fā)明優(yōu)選抗體的結構。該圖顯示了可形成本發(fā)明抗體的輕鏈的兩個 不同的組（VL組1和VL組3)。
[0037] 圖9圖示了用以確定⑶ina26結合細胞表面表達的⑶26的能力的流式細胞分析。
[0038] 圖10小結了SEQIDNOs.。每一VL氨基酸序列可與本發(fā)明抗體中的VH氨基酸序 列之一組合存在，可選地進一步與具有SEQIDN0:48的CL氨基酸序列和具有SEQIDN0:49 的CH1-CH2-CH3序列組合。圖10還表明具有SEQIDN0:50-128的核苷酸序列，對應于具 有SEQIDN0:4-49的氨基酸序列。
[0039] 圖11顯示了人（左）和豬（右）抗原（Ag)在捕獲的⑶ina26上的結合，以 Biacorc:?共振單位（RU)測量。
[0040] 圖12顯示了結合到⑶26中7個確定的不連續(xù)結合區(qū)的⑶ina26的條形 圖對比：DYDESSGRWNCLVAR(SEQIDN0:146);DVTWATQERISLQWL(SEQIDN0:147); TTGWVGRFRPSEPHF(SEQIDNO:153) ；TFITKGTWEVIG(SEQIDNO:155) ；DYLYYISNE(SEQID N0:156) ;SCELNPERCQYY(SEQIDN0:157);和SGPGLP(SEQIDN0:158)。
【具體實施方式】
[0041] 在導致本發(fā)明的眾多實驗中，發(fā)明人出人意料地找到一抗體，其使用大有益處，并 有望成為藥品，特別是用于治療和/或預防移植物抗宿主病（GvHD)和再生障礙性貧血中的 至少之一，以及用于促進造血干細胞移植后的植入。本發(fā)明的抗體可表現(xiàn)出對CD26的特 異性結合，特別是對人CD26的特異性結合，特別是對存在于干細胞上或表達在激活的T淋 巴細胞上的人CD26的特異性結合。本發(fā)明抗體與激活的T淋巴細胞上的人CD26(特別是 CD16+CD3+T和CD56+CD3+T的亞群）的結合是本發(fā)明抗體尤其有利的性質，如下面所討論 的。使用抗CD26的鼠類單克隆抗體治療GvHD類固醇耐受的合理性主要由其阻斷CD26活 性的能力支持。本發(fā)明人實施的實驗表明，CD26在激發(fā)的T細胞中過度表達，并以較低量 在激發(fā)的天然殺傷細胞中過度表達。相反，這種分子在靜息細胞上低表達。B細胞、單核細 胞和樹突細胞從不表達⑶26,間充質干細胞、內皮細胞和成纖維細胞也不表達⑶26。本發(fā) 明抗CD26特異性結合激活的調節(jié)性T細胞，干擾它們的擴增，以及它們在免疫反應調節(jié)中 的作用。在不希望受任何理論限制的同時，目前假定激活的淋巴細胞是抗CD26的靶標，以 及激活的淋巴細胞的部分耗竭會導致以下至少一種的臨床相關調節(jié)：GvHD，特別是aGvHD， 尤其是類固醇耐藥性aGvHD、再生障礙性貧血，和在造血干細胞移植前和/或中和/或后存 在的疾病、紊亂和/或狀況，以及可促進造血干細胞移植后的植入。在不希望受任何理論限 制的同時，目前假定供體T淋巴細胞仍可引起直接抗腫瘤細胞的反應。
[0042] 造血干細胞移植（HCT)是血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤的標準治療。
[0043] 在不希望受任何理論限制的同時，目前假定，通過給予一種或多種本發(fā)明抗體，特 別是CDina26,供體細胞上CD26的抑制或耗竭可增強植入，特別是短期植入，以及可增強復 育（r印opulation)，特別是競爭性復育、二次移植和治療主體例如人和小鼠的存活率。此 外，在不希望受任何理論限制的同時，目前假定，如果歸位和植入增強了，特別是通過給予 本發(fā)明的至少一種抗體，特別是CDina26,造血細胞系的恢復時間可減少，導致較少的植入 失敗以及較好的整體存活率，特別是在hUCB(人臍帶血細胞）移植中。
[0044] 用作藥品的本發(fā)明抗體或者使用這種抗體的療法可為更多患者提供造血細胞 移植后獲得成功結果的最佳機會。此外，抗CD26抗原的本發(fā)明一種或多種抗體，特別是 ⑶ina26,可給予經受造血干細胞移植的患者以下至少一種重要的臨床益處：治療類固醇耐 藥性急性GvHD以及改善與整體存活率直接相關的植入。
[0045] 在不希望受任何理論限制的同時，目前假定，給予本發(fā)明至少一種抗體，特別是 CDina26,可通過結合到作為調節(jié)信號通路的膜糖蛋白的CD26而提供有益的作用，特別是 促進造血干細胞移植后的植入和/或預防和/或治療植入物抗宿主病和再生障礙性貧血中 的至少一種。
[0046] 出人意料地，本發(fā)明人提供了一種或多種抗體，特別是⑶ina26,解決前述問題。
[0047] 根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供一種抗體，該抗體可特異性結合到CD26糖蛋白。特別 是，這種抗體可特異性結合到人CD26,特別是結合到干細胞（特別是人干細胞）上存在的人 ⑶26和/或結合到T淋巴細胞上表達的人⑶26 (特別是⑶16+⑶3+T和⑶56+⑶3+T的亞 群），特別是激活的T淋巴細胞上表達的人⑶26 (特別是⑶16+⑶3+T和⑶56+⑶3+T)。除 非明確指出，否則術語CD26和CD26糖蛋白在本文中互換使用。
[0048] 這種抗體可包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)。這種抗體的重鏈可變區(qū)可包含SEQID NO: 1給出的序列。這種抗體的輕鏈可變區(qū)可包含SEQIDNO: 2給出的序列或SEQIDNO: 3 給出的序列，或SEQIDNO:2給出的序列和SEQIDNO:3給出的序列兩者。重鏈可變區(qū)可 包含⑶R3,該⑶R3包含SEQIDN0:1給出的序列。輕鏈可變區(qū)可包含⑶R3,該⑶R3包含 5￡〇10勵:3給出的序列或5￡〇10勵:2給出的序列，或5￡〇10勵:2給出的序列和5￡〇 IDN0:3給出的序列兩者。包含SEQIDNO: 1給出的序列，特別是包含含有SEQIDNO: 1 給出的序列的⑶R3的重鏈可變區(qū)可進一步包含⑶R1和⑶R2,其中重鏈可變區(qū)的⑶R1和 重鏈可變區(qū)的⑶R2的氨基酸序列是在熱那亞（意大利）的CBA-ICLC保藏為12002的 雜交瘤細胞系產生的抗體的重鏈可變區(qū)的那些，所述在CBA-ICLC保藏為ro12002的雜交 瘤細胞系產生的抗體的重鏈可變區(qū)包含SEQIDNO: 1，特別是含SEQIDNO: 1的⑶R3。包 含SEQIDNO: 2給出的序列，特別是包含含有SEQIDNO: 2給出的序列的⑶R3的輕鏈