鹽酸西那卡塞中間體3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸西那卡塞中間體3-(3-三氟甲基苯基）丙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-(3-三氟甲基苯基）丙酸為合成鹽酸西那卡塞的重要中間體，也可用于其他化 合物的合成。鹽酸西那卡塞是美國NPSPharmaceuticals公司研發(fā)的擬媽劑，2004年上市， 是被稱為擬媽劑（calcimimetics)的新一類化合物中第一個創(chuàng)制藥物。其治療作用主要為 能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素（PTH)的分泌，能有效調(diào)節(jié)甲狀旁腺鈣 受體的行為，通過增強受體對血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣-磷 復(fù)合物的水平。
[0003] 關(guān)于3_(3_三氟甲基苯基）丙酸的合成方法，目前文獻報道的主要有3種。
[0004] 方法1 (文獻1 :CN101293820, 2012-10-10):文獻1在合成藥物中間體5-三氟甲 基-1-茚酮中采用間三氟甲基苯甲醛為原料，通過兩步反應(yīng)合成了 3-(3_三氟甲基苯基） 丙酸，收率95. 7%。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸西那卡塞中間體3- (3-三氟甲基苯基）丙酸的制備方法，其特征在于，共2 步工序： 第1步：間三氟甲基肉桂酸催化加氫：將間三氟甲基肉桂酸溶于溶劑中，在微正壓下Pd-C催化加氫，回收催化劑蒸出溶劑得到3-(3_三氟甲基苯基）丙酸粗品：
第2步：將3-(3_三氟甲基苯基）丙酸粗品在石油醚、正己烷或環(huán)己烷中進行結(jié)晶，去 除大部分雜質(zhì)，得到高含量的3-(3_三氟甲基苯基）丙酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞中間體3-(3_三氟甲基苯基）丙酸的制備方 法，其特征在于，第1步中： 所述的溶劑為甲醇、無水乙醇、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選地，甲醇； 所述的間三氟甲基肉桂酸與溶劑的質(zhì)量比為1:5~10,優(yōu)選地，1:5~7 ; 所述溫度為15°C-30°C，優(yōu)選地，18°C-22°C; 所述的微正壓為〇.IMpa~0. 04Mpa，優(yōu)選地，0. 01~0. 03Mpa; 所述Pd-C(10%)用量為間三氟甲基肉桂酸質(zhì)量分數(shù)3%-10%，優(yōu)選地，4~5% ; 所述的反應(yīng)時間為l〇h_24h，優(yōu)選地，16-20h。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞中間體3-(3_三氟甲基苯基）丙酸的制備方 法，其特征在于，第2步中： 所述的重結(jié)晶溶劑為石油醚（60-90)、正己烷或環(huán)己烷，優(yōu)選地，正己烷、環(huán)己烷； 所述的3-(3-三氟甲基苯基）丙酸粗品與溶劑的質(zhì)量比為1:3~6,優(yōu)選地，1:3~4 ; 所述重結(jié)晶溶解溫度為30~55°C，優(yōu)選地，45-50°C; 所述結(jié)晶溫度為_l〇~〇°C，優(yōu)選地，-8°C~ -5°C; 所述結(jié)晶時間為5-24h，優(yōu)選地10-14h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸西那卡塞中間體3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制備方法。將間三氟甲基肉桂酸溶于溶劑中，在微正壓下Pd-C催化加氫16h-20h，回收催化劑除去溶劑后將產(chǎn)物溶解于石油醚、正己烷或環(huán)己烷中，低溫析出結(jié)晶，過濾得到固體，將固體中的溶劑減壓蒸干得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，收率81-85%。所得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸含量高，大于99.7%，總雜質(zhì)含量在0.3%以下，單雜含量0.2%以下。所用方法簡單，操作方便，具有實用性。
【IPC分類】C07C57-58, C07C51-36
【公開號】CN104693020
【申請?zhí)枴緾N201510105018
【發(fā)明人】廖德仲, 郭凌云, 隨裕敏
【申請人】岳陽新華達制藥有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月11日