一種曲尼司特的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體說的是一種曲尼司特的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲尼司特（I)，化學(xué)名為N-(3,4一二甲氧基肉桂酰）鄰氨基苯甲酸，外觀為淡黃色 結(jié)晶性粉末，無臭，味甜酸。不溶于水，易容于熱的乙醇，熔點(diǎn)212~213°C。分子式：C18H17N05 分子量：327. 34,其分子結(jié)構(gòu)是為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種曲尼司特的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行： a、 將3, 4-二甲氧基苯甲醛在弱堿存在下與丙二酸發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)，生成 3, 4-二甲氧基肉桂酸； b、 將3, 4-二甲氧基肉桂酸在?；s合劑存在下與鄰氨基苯甲酸甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)， 生成曲尼司特甲酯； c、 將曲尼司特甲酯在無機(jī)堿的存在下水解得到曲尼司特。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，a步驟反應(yīng)溶劑選自吡啶、四氫呋喃、 二甲苯、甲苯、二氧六環(huán)中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，a步驟所述弱堿為吡啶；反應(yīng)溫度是 60 ~130。。。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，b步驟反應(yīng)溶劑選自二氯乙烷、二氯 甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，b步驟所述?；s合劑為DCC;縮合 反應(yīng)溫度0-30 °C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，c步驟所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于，a步驟反應(yīng)溶劑和弱堿為吡啶，反應(yīng)溫 度為90±2°C;b步驟反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，?；s合劑為DCC，反應(yīng)溫度為0-5°C;c步驟中 所述無機(jī)堿為氫氧化鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于具體工藝操作如下： a、 在反應(yīng)釜中加入丙二酸、干燥的吡啶，攪拌均勻后加入3, 4-二甲氧基苯甲醛，升溫 至90±2°C，反應(yīng)2~3h，反應(yīng)液稍冷后倒入冰水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2~3,抽濾，濾餅 用冰水洗絳至濾液pH至5~6,干燥得3, 4-二甲氧基肉桂酸； b、 在反應(yīng)釜中加入3, 4-二甲氧基肉桂酸、二氯甲烷、DCC，反應(yīng)液冷卻至0-5°C，分批加 入鄰氨基苯甲酸甲酯，攪拌反應(yīng)lh，室溫反應(yīng)5~6h，過濾除去DCT，濾液減壓除去二氯甲 燒，所得固體用乙醇打衆(zhòng)，抽濾，減壓干燥得曲尼司特甲酯； c、 在反應(yīng)釜中加入曲尼司特甲酯、乙醇、10%NaOH溶液，回流1~I. 5h，將反應(yīng)液倒入 冰水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至3~4,靜置，抽濾，濾餅用冰水洗滌至濾液pH至6-7,干燥得粗 品，再用95%乙醇重結(jié)晶，抽濾，減壓干燥得黃色固體即為曲尼司特。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述合成方法，其特征在于，所述a步驟中3, 4-二甲基苯 甲醛與丙二酸的摩爾比為1:1~1:4 ;所述b步驟中?；s合劑與3, 4-二甲氧基肉桂酸的 摩爾比為1 :1~I:1. 5。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述合成方法，其特征在于，所述a步驟中3, 4-二甲基苯甲醛與 丙二酸的摩爾比為I:1. 5 ;所述b步驟中3, 4-二甲氧基肉桂酸與?；s合劑的摩爾比為1 : Ll0
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備曲尼司特的方法。以3,4-二甲基苯甲醛為起始原料，經(jīng)吡啶催化與丙二酸發(fā)生縮合反應(yīng)合成3,4-二甲氧基肉桂酸，后者與鄰氨基苯甲酸甲酯縮合生成曲尼司特甲酯，再經(jīng)氫氧化鈉水解得到曲尼司特。總收率：67％。本發(fā)明工藝路線短，操作簡單，收率高，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明工藝路線短、穩(wěn)定可靠，且操作簡單，能夠以較高的收率得到純度高的曲尼司特原料藥，本工藝能夠從根本上降低生產(chǎn)成，降低污染物的排放。
【IPC分類】C07C235-38, C07C231-12
【公開號(hào)】CN104693063
【申請?zhí)枴緾N201510119946
【發(fā)明人】王卉, 李永韌, 華峰, 倪濱斌, 葉文江, 陳飛超
【申請人】中國藥科大學(xué)制藥有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月18日