一種吉米沙星側鏈的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吉米沙星側鏈的制備方法。
【背景技術】
[0002] 吉米沙星是是LG化學品公司開發(fā)的第四代新氟喹諾酮類抗菌劑，具有療效好，毒 副作用小的優(yōu)點，它是有母核1-環(huán)丙基-7-氯_6氟-4-氧代-1,4-二氫[1，8]二氮雜 萘-3-羧酸與側鏈4-氨基甲基-3-甲氧亞氨基吡咯烷縮合而得到的。
[0003] 吉米沙星側鏈吡咯烷基取代增加了衍生物的親脂性，有利于提高抗G+菌和銅綠 假單孢菌活性。吉米沙星的7位側鏈有獨特的甲肟（CH30 -N=)結構，構效關系表明這一 特殊結構對其抗菌譜影響突出可提高抗G十菌的活性，甲基若以其它更大的基團或氫代替 都使其活性降低甚至消失。吉米沙星全新的結構帶來的是強力的藥效和較高的安全性。其 藥效不僅遠強于第三代喹諾酮，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星，還要強于同代的第四代喹諾酮。 同時，其安全性也明顯高于加替沙星等。
[0004] 歐洲專利EP688772A1公開了
【主權項】
1. 一種吉米沙星側鏈的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 制備或取用N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮，其結構式如G5 ; (2) 將N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮與原甲酸三甲酯在室溫下攪拌反應，生成 N-叔丁氧撰基_4_氰基_3_二甲氧基批咯燒酮，其結構式如G6 ; (3) 將步驟（2)產(chǎn)物與甲醇、催化劑以及（BOC)2酸酐，在室溫下反應完全，得到產(chǎn)物 N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-二甲氧基吡咯烷酮，其結構式如G7,再將前述N-叔丁氧羰 基-4-氨甲基-3-二甲氧基吡咯烷酮與HAC在室溫下攪拌反應完全，調(diào)節(jié)反應液pH至10 得到N-叔丁氧撰基_4_氨甲基_3_批咯燒酮，其結構式如G8 ; (4) 將步驟（3)的產(chǎn)物與甲氧胺鹽酸鹽反應，然后脫去亞氨基的BOC保護，最終轉化成 吉米沙星的側鏈，即4-氨基甲基-3-甲氧亞氨基吡咯烷，其結構式如G10 ; 合成線路如下：
2. 根據(jù)權利要求1所述的吉米沙星側鏈的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)為采 用甘氨酸乙酯鹽酸鹽和丙烯腈為原料，室溫下采用（BOC) 20保護亞氨基，經(jīng)環(huán)化反應制備 N-叔丁氧撰基-4-氰基-3-批咯燒酮。
3. 根據(jù)權利要1所述的吉米沙星側鏈的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)為在裝有 N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-吡咯烷酮和原甲酸三甲酯的反應瓶中加入催化劑NH2S03H，在室 溫下反應6~8H，反應完畢，抽濾，移去多余的催化劑，再減壓蒸餾，移去多余的原甲酸三甲 酯，得到產(chǎn)品。
4. 根據(jù)權利要求1所述的吉米沙星側鏈的制備方法，其特征在于：所述（3)為向反應 瓶中加入步驟（2)的產(chǎn)物，甲醇，10%Pd/c和（BOC)2酸酐，在25°C，充氮氣，反應24H，反應完 畢，抽濾，濾去Pd/c，減壓濃縮甲醇至有渾濁，加入50ml水，有大量固體析出，抽濾，烘干得 到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-二甲氧基吡咯烷酮；然后將前述得到產(chǎn)物加入10%的HAC 溶液中，室溫下攪拌12H，反應完畢，加10%Na0H水溶液調(diào)pH至10,得到產(chǎn)品N-叔丁氧羰 基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮。
5. 根據(jù)權利要3所述的吉米沙星側鏈的制備方法，其特征在于：所述原甲酸三甲酯與 催化劑NH2S03H的摩爾比為15 :1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吉米沙星側鏈的制備方法，包括制備或取用N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮，將其與原甲酸三甲酯反應，生成N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-二甲氧基吡咯烷酮；再與甲醇、催化劑以及（BOC）2酸酐，在室溫下反應完全，得到產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-二甲氧基吡咯烷酮，再將其與HAC在室溫下攪拌反應完全，得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮；最終轉化成吉米沙星的側鏈4-氨基甲基-3-甲氧亞氨基吡咯烷；本發(fā)明制備方法，工藝簡單，反應條件非常溫和很容易實現(xiàn)；原料價格低廉，成本低，環(huán)境污染少；開創(chuàng)一種新的吉米沙星側鏈吡咯烷酮上的酮基的保護方法及吉米沙星側鏈的合成路線。
【IPC分類】C07D207-24, C07D207-12, C07D207-22
【公開號】CN104693088
【申請?zhí)枴緾N201310654204
【發(fā)明人】潘勇, 夏曉麗, 李玉濤, 崔偉杰, 谷葉輝
【申請人】常州市勇毅生物藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月6日