含雙酰肼和萘基結(jié)構(gòu)的化合物、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及靜脈血栓性疾病治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對靜脈血 栓性疾病有治療作用的一類含雙酰肼和萘基結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑、其制備方法，以及在制藥 上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 凝血能力的惡化是不穩(wěn)定型心絞痛、腦桂塞、腦栓塞、心肌提塞、肺梗塞、肺栓塞、 血栓閉塞性脈管炎、深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血綜合征、更換瓣膜后的血栓形成、 再血管化后的再閉塞或體外循環(huán)時血栓形成的重要因素。在動脈系統(tǒng)中，異常血栓形成主 要與冠狀動脈、腦血管和外周血管有關(guān)，與這些血管的血栓形成閉合有關(guān)的疾病主要包括 急性心肌梗塞（AMI)、非穩(wěn)定性心絞痛、血栓栓塞、與溶栓治療和經(jīng)皮穿刺冠狀動脈腔內(nèi)成 形術(shù)（PTCA)有關(guān)的急性血管閉合、瞬時局部缺血發(fā)作、中風、間歇性跛行和冠狀動脈旁路 移植術(shù)（CABG)或外周動脈旁路移植術(shù)。對于靜脈血管來說，病理性血栓形成常發(fā)生在腹 部、膝關(guān)節(jié)和髖部手術(shù)后的下肢靜脈（深靜脈血栓形成，DVT)。DVT還使患者處于易患肺血 栓栓塞的高度危險之中。所以，需要研制優(yōu)良的抗凝血劑，這種抗凝血劑具有優(yōu)良的劑量響 應性、持續(xù)時間長、出血的危險性小，幾乎沒有副作用，并且即使用口服也能很快達到充分 效果。
[0003] 根據(jù)對各種抗凝血劑的作用機理的研宄，凝血因子Xa抑制劑（FXa抑制劑）被認 為是很好的抗凝血劑。凝血因子Xa是凝血鏈中的倒數(shù)第二種酶。凝血因子Xa的抑制作用 通過該抑制劑與酶之間直接形成復合體而獲得，因此該酶與血漿輔助因子抗凝血酶III無 關(guān)。有效的凝血因子Xa抑制作用通過口服給藥、連續(xù)靜脈輸注、快速濃注靜脈給藥或任何 其他非胃腸道途徑施用該化合物來實現(xiàn)，由此可獲得阻止凝血因子Xa誘發(fā)凝血酶原形成 凝血酶的所需作用。FXa抑制劑的另一個優(yōu)點是在血栓形成模型中的有效劑量與實驗性出 血模型中延長時間的劑量有很大差別。由該此試驗結(jié)果，可以認為FXa抑制劑是出血危險 性較小的抗凝血劑。已報道了多種用作FXa抑制劑的化合物，并有許多在臨床上批準，如利 伐沙班等。
[0004] 本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)新穎的含雙酰肼和萘基結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑，這些化合物可 用于制備治療靜脈血栓性疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的FXa抑制劑。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療靜脈血栓 性疾病方面的應用。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0009] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
【主權(quán)項】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中，X選自鹵素取代基。
2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：
3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的通式I的化合物的方法：
化合物II先與KOH反應得到其對應的酰亞胺鉀鹽，后者再對丙烯酸乙酯加成，得到化 合物III;化合物III與水合肼反應得到IV;化合物IV在堿存在下與磺酰氯V反應，得到化 合物I;其中，X的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。
4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療靜脈血栓性疾病藥物方面的應 用。
【專利摘要】含雙酰肼和萘基結(jié)構(gòu)的化合物、制備方法及其用途。本發(fā)明涉及與靜脈血栓性疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含雙酰肼和萘基結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑、其制備方法以及在制備靜脈血栓性疾病藥物中的應用。其中，X選自鹵素取代基。
【IPC分類】A61P7-02, C07D209-48
【公開號】CN104693096
【申請?zhí)枴緾N201510079270
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月13日