一種布魯頓酪氨酸激酶(Btk)中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種布魯頓酪氨酸激酶中間體（S)-l-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase,Btk)，一種非受體酪氨酸激酶 Tec家族的成員，是在除了T淋巴細(xì)胞和自然殺傷力細(xì)胞之外的所有造血細(xì)胞類型中表達(dá) 的關(guān)鍵信號(hào)酶。Btk在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體（B-cellrec印tor，BCR)刺激至下游細(xì)胞 內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的角色。
[0003] 化合物（VI)，S卩（S) -1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，是制備布魯頓酪氨酸激酶抑制 齊Ibrutinib的中間體。Ibrutinib用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥以 及其它B-細(xì)胞惡性腫瘤患者。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式化合物（II)的制備方法，
該方法包括，化合物（I)與酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一種進(jìn)行反應(yīng)，
其中，R為R1或R2,R1為Me、Et、1-3個(gè)氯取代的甲基或1-3個(gè)氟取代的甲基，R2為Me或Et。
2. 化合物（I)
3. 通式化合物（II)，
其中，R與前述定義一致。
4. 化合物（III)的制備方法，
該方法包括： (1) 化合物⑴與酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一種進(jìn)行反應(yīng)，制備化合物（II)，
其中，R為R1或R2,R1為Me、Et、1-3個(gè)氯取代的甲基或1-3個(gè)氟取代的甲基，R2為Me或Et; (2) 步驟（1)得到的產(chǎn)物（II)與NaBH4/BF3Et20體系反應(yīng)得到化合物（III)的粗品； (3) 用左旋樟腦磺酸與化合物（III)的粗品成鹽，得到化合物（IV);
(4)化合物（IV)在堿性條件下，解鹽，得到化合物（III)的精品。
5. 化合物（IV)
6. 化合物（V)的制備方法，
該方法包括： (1)化合物⑴與酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一種進(jìn)行反應(yīng)，制備化合物（II)，
其中，R為R1或R2,R1為Me、Et、1-3個(gè)氯取代的甲基或1-3個(gè)氟取代的甲基，R2為Me 或Et; (2)步驟⑴得到的產(chǎn)物（II)與NaBH4/BF3Et20體系反應(yīng)得到化合物（III)的粗品；
(3) 用左旋樟腦磺酸與化合物（III)的粗品成鹽，得到化合物（IV);
(4) 化合物（IV)在堿性條件下，解鹽，得到化合物（III)的精品； (5) 化合物（III)的精品用Pd/C加氫還原，再與AcOH反應(yīng)得到化合物（V)。
7. 化合物（V)
8. 化合物（VI)的制備方法，
該方法包括： (1)化合物⑴與酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一種進(jìn)行反應(yīng)，制備化合物（II)，
其中，R為R1或R2,R1為Me、Et、1-3個(gè)氯取代的甲基或1-3個(gè)氟取代的甲基，R2為Me或Et; 2)步驟⑴得到的產(chǎn)物（II)與NaBH4/BF3Et20體系反應(yīng)得到化合物（III)的粗品；
(3) 用左旋樟腦磺酸與化合物（III)的粗品成鹽，得到化合物（IV);
(4) 化合物（IV)在堿性條件下，解鹽，得到化合物（III)的精品； (5) 化合物（III)的精品用Pd/C加氫還原，再與AcOH反應(yīng)得到化合物（V);
(6)在堿性條件下，化合物（V)和Boc20反應(yīng)得到化合物（VI)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種布魯頓酪氨酸激酶(Btk)中間體(VI)的制備方法?；衔?S)-(+)-5-氧代-2-四氫呋喃羧酸通過(guò)芐胺開(kāi)環(huán)，產(chǎn)物再與酰氯或酸酐反應(yīng)，得到化合物II?；衔颕I還原后，用左旋樟腦磺酸成鹽精制，解鹽，得到化合物III。III還原后與AcOH成鹽，得到化合物V，再在堿性條件下上Boc得到目標(biāo)化合物VI。
【IPC分類】C07D211-42, C07C235-74, C07C309-19, C07D211-02, C07D211-88
【公開(kāi)號(hào)】CN104693108
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310646082
【發(fā)明人】徐平洲, 王科, 覃軍, 楊坤于, 劉強(qiáng)
【申請(qǐng)人】重慶博騰制藥科技股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月6日