一種貝曲西班的改進(jìn)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種貝曲西班的改進(jìn)的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 貝曲西班（Betrixaban)，化學(xué)名為：N-(5-氯-2-批陡基）-2-[[4-[(二甲氨基） 亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)如式I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種貝曲西班的改進(jìn)的制備方法，其特征在于將rmn(ch3)2與式II化合物或其鹽反 應(yīng)；
其中：M選自Mg、Zn;R選自Cl、Br、I、烷基或芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述RMN(CH3)2選自ClMgN(CH3)2、 BrMgN(CH3)2、IMgN(CH3) 2、CH3ZnN(CH3) 2、CH3CH2ZnN(CH3) 2 或C6H5ZnN(CH3) 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述式II化合物與RMN(CH3)2的投料摩爾 比一般為1:1至1:7,優(yōu)選1:2至1:6。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為-10°C至40°C，優(yōu)選為 0°C至 30°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述RMN(CH3)2是由金屬有機(jī)化合物RMR' 與二甲胺或其鹽反應(yīng)得到；其中M和R的定義同上，R'選自烷基或芳基。
6. -種貝曲西班的改進(jìn)的制備方法，其特征在于采用以下方法： (1) 、將金屬有機(jī)化合物RMR'與二甲胺或其鹽反應(yīng)；其中M選自Mg、Zn，R選自Cl、Br、 I、烷基或芳基，R'選自烷基或芳基； (2) 、將步驟（1)所得的二甲胺反應(yīng)液與式II化合物或其鹽反應(yīng)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的制備方法，其特征在于所述金屬有機(jī)化合物RMR'選自正丙基 氯化鎂、異丙基氯化鎂、環(huán)己基氯化鎂、苯基氯化鎂、芐基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基溴化鎂、 異丙基溴化鎂、異丁基溴化鎂、正戊基溴化鎂、環(huán)戊基溴化鎂、環(huán)己基溴化鎂、正庚基溴化 鎂、鄰甲苯基溴化鎂、4-二苯基溴化鎂、4-苯氧基苯基溴化鎂、4-氟苯基溴化鎂、4-氯苯基 溴化鎂、甲基碘化鎂等，其中優(yōu)選異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、正戊基溴化鎂、二甲基鋅、 二乙基鋅或二苯基鋅，其中優(yōu)選異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、正戊基溴化鎂或二乙基鋅。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1、5或6任一所述制備方法，其特征在于所述反應(yīng)的溶劑選自四氫呋 喃、甲基四氫呋喃、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲 苯、二甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷或它們的混合溶劑，其中優(yōu)選為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲 苯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的制備方法，其特征在于所述金屬有機(jī)化合物RMR'與二甲胺或 其鹽的反應(yīng)溫度為-l〇°C至40°C，優(yōu)選為0°C至30°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的制備方法，其特征在于所述金屬有機(jī)化合物RMR'與二甲胺 的投料摩爾比一般為1:1至1:3,優(yōu)選為1:1. 1至1:1. 5。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于所述步驟（2)中式II化合物與步驟（1) 中金屬有機(jī)化合物RMR'的投料摩爾比一般為1:1至1:7,優(yōu)選1:2至1:6。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于所述步驟（2)反應(yīng)溫度為-10°C至40°C， 優(yōu)選為〇°C至30°C。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1或6的制備方法，其特征在于將所得的貝曲西班進(jìn)一步成鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及貝曲西班的一種改進(jìn)制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該制備方法克服了高腐蝕性氯化氫氣體的使用、“三廢”處理負(fù)擔(dān)較重、產(chǎn)品不易精制純化等不足。該制備方法的主要特征為：在非質(zhì)子性溶劑中，使用金屬有機(jī)化合物RMR’(M選自Mg、Zn，R選自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’選自烷基或芳基)與二甲胺或其鹽反應(yīng)；然后，將所得的反應(yīng)液與式II化合物或其鹽反應(yīng)，制得貝曲西班。該改進(jìn)新方法原材料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良，成本較低，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213-75
【公開號(hào)】CN104693114
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310664433
【發(fā)明人】陳大峰, 惠帥, 胡志鵬, 高炳坤, 程睿, 賈曉曼, 劉曉鳳, 羅杰, 向志祥
【申請(qǐng)人】四川海思科制藥有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月10日