一類具有抗老年癡呆活性的吡唑類化合物、制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一類具有抗老年癡呆活性的吡唑類化合 物、制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默癥（Alzheimer'sdisease,AD)是以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能退化為特 征的一種神經(jīng)退行性疾病。隨著世界人口趨向老齡化，該病的發(fā)病率越來越多。據(jù)報(bào)道， 2009年全球已有1700萬阿爾茨海默病病人，如果沒有有效的治療或預(yù)防措施，這一數(shù)量到 2050年將達(dá)到7000萬。然而到目前為止，AD的發(fā)病病因和機(jī)制尚未完全闡明，研宄認(rèn)為 AD的發(fā)生是由于遺傳、代謝和環(huán)境等因素綜合作用所致，目前得到普遍接受的發(fā)病機(jī)制是 0-淀粉樣蛋白（0-amyloidprotein，A0)學(xué)說，該學(xué)說的核心是A|3在腦內(nèi)聚集，會(huì)形成 老年斑，從而進(jìn)一步引起一系列病理癥狀的產(chǎn)生，Af3是形成老年癡呆癥的主要原因。Af3 是一個(gè)聚集性很高的多肽，在正常狀態(tài)下，Af3可穩(wěn)定地被分解、去除，僅以可溶性狀態(tài)微量 存在于腦組織中。1994年，從AD病人大腦皮層提取的水溶性片段被命名為水溶性的A0。 在早期的生理狀態(tài)中，Af3聚集物也是一種可溶性的Af3。水溶性的Af3存在于正常人的腦 脊液和血漿中，但是在正常的腦中卻難以檢測(cè)到，表明存在著一種快速降解Af3的機(jī)制，這 種降解機(jī)制一旦被破壞，就會(huì)進(jìn)一步的聚集，導(dǎo)致AD的發(fā)生。正常人體內(nèi)也存在濃度非常 低的Af3，但它在腦內(nèi)沉積需要很長(zhǎng)的時(shí)間，并且腦內(nèi)有抑制Af3聚集的因子，如卟啉、谷 氨酰胺合成酶、載脂蛋白等。在AD患者腦中，由于某種原因Af3代謝平衡被破壞，即變成高 度不溶性的A0沉著在細(xì)胞間，與變性的神經(jīng)突起、反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞一起形成老年斑。 而AD患者由于Af3濃度升高或抑制Af3聚集的物質(zhì)缺乏等原因，Af3聚集沉積，導(dǎo)致神經(jīng) 元壞死缺失、激活補(bǔ)體、使膠質(zhì)細(xì)胞活性增加、細(xì)胞的骨架蛋白tau蛋白過度磷酸化等，最 終引起癡呆。
[0003] 目前臨床上使用的藥物只能用于緩解AD癥狀，并不能從根本上改善疾病狀態(tài)和 終止疾病進(jìn)程。嚴(yán)重影響患者的工作能力和生活質(zhì)量，也為家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。故 研宄和開發(fā)新的治療藥物有重要的臨床和社會(huì)意義。而天然產(chǎn)物中多酚類化合物已被報(bào)道 具有抗老年癡呆的活性。黃酮因?yàn)槠渚哂械目估w維化和細(xì)胞保護(hù)等特點(diǎn)而成為這一類化合 物的代表。然而，它們?cè)谀X中的吸收和生物利用度低又使得其在制備抗AD藥物中具有一定 限制。因此，改造該類化合物可以作為發(fā)現(xiàn)抗AD先導(dǎo)化合物的一種方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中缺乏從根本上改善老年癡呆癥的藥物的缺 陷，提供一類吡唑類化合物。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一類吡唑類化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一類吡唑類化合物在制備抗老年癡呆的藥物中的應(yīng) 用。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下方案予以實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 本發(fā)明的另一目的提供所述的吡唑類化合物的制備方法。
[0009] 一類吡唑類化合物，具有如下式（I)所示結(jié)構(gòu)：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類吡唑化合物，其特征在于，具有式（I)所示結(jié)構(gòu)：
其中，&、1?5、1?7、1?8、1? 9為11;1?2為11、011或0013;1?3、1? 6、1?1(|為011;1?4為11或0013。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑化合物，其特征在于，所述吡唑化合物的結(jié)構(gòu)式如式 (II)至（IV)所示：
3. 權(quán)利要求1或2所述吡唑類化合物的制備方法，其特征在于，先從野菊花的丙酮提取 物中富集黃酮得黃酮粗提物，再將黃酮粗提物溶解于有機(jī)溶劑中，加入氨解試劑，控制反應(yīng) 溫度，反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后處理并分離反應(yīng)液得到吡唑類化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述吡唑類化合物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述吡唑類化合物的制備方法，其特征在于，所述氨解試劑為水合 餅。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述吡唑類化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為 70~120°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述吡唑類化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)時(shí)間為8~20 小時(shí)。
8. 權(quán)利要求1或2所述吡唑類化合物在制備抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求1或2所述吡唑類化合物在制備A0 42蛋白聚集抑制劑中的應(yīng)用。
10. -種治療老年癡呆的藥物，其特征在于，含有有效量權(quán)利要求1或2所示的吡唑類 化合物中的一種或多種，和/或藥學(xué)上可接受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一類具有抗老年癡呆活性的吡唑類化合物、制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明通過化學(xué)修飾中藥粗提物再分離，得到4種新結(jié)構(gòu)的化合物。這4種化合物對(duì)Aβ42蛋白聚集均顯示良好的抑制作用，且毒副作用低，因此，這4種化合物在制備防治抗老年癡呆的藥物中具有很大的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61K31-415, C07D231-12, A61P25-28
【公開號(hào)】CN104693121
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410652725
【發(fā)明人】顧瓊, 吳泰宗, 江程, 徐峻
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2014年11月14日