一種嘧啶化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Aurora激酶是一類在細(xì)胞生長周期中具有重要調(diào)控作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶， 參與調(diào)節(jié)紡錘體形成、中心體成熟、染色體分化和胞質(zhì)分裂過程，對維持基因組的穩(wěn)定性具 有關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Aurora激酶的過度表達(dá)易導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常，與腫瘤的形成 密切相關(guān)。Aurora激酶在許多癌細(xì)胞(如肺癌、乳腺癌、直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌）中過度 表達(dá)，抑制Aurora激酶的活性可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多倍體的聚集、促進細(xì)胞凋亡、阻斷細(xì)胞 增殖。Aurora激酶在有絲分裂中才被表達(dá)和激活，它們對于非增殖的細(xì)胞無效，而在人體中 大多數(shù)正常細(xì)胞的增殖速度并不快。因此Aurora激酶抑制劑屬于靶向抗腫瘤藥物，與其它 非特異性細(xì)胞毒藥物相比，將具有更大的優(yōu)勢。
[0003] 根據(jù)氨基酸序列的不同，人類Aurora激酶分為AuroraA、AuroraB和AuroraC 三種亞型。這三種亞型具有非常保守的C-端催化區(qū)和N-端可變區(qū)，即具有高度同源的ATP 結(jié)合位點（C-端催化區(qū))，但在N-末端的氨基酸長度和序列上有較大差異。
[0004]AuroraA激酶基因定位為20ql3,編碼蛋白含403個氨基酸，分子量為46KD。 AuroraA激酶參與中心體成熟、有絲分裂啟動和紡錘體雙極形成等過程的調(diào)控。在多種細(xì) 胞株中，AuroraA基因的過度表達(dá)可引發(fā)紡錘體的多極化，造成染色體分離異常，產(chǎn)生染 色體非整倍體細(xì)胞。反之，抑制AuroraA激酶蛋白的表達(dá)可抑制正常雙極紡錘體的形成， 導(dǎo)致細(xì)胞紡錘體的單極化，進而停滯細(xì)胞周期，引發(fā)凋亡?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明AuroraA在 調(diào)節(jié)紡錘體的極性及其組裝中起關(guān)鍵作用，免疫消除內(nèi)在AuroraA蛋白或過度表達(dá)無活性 的突變體蛋白均導(dǎo)致微管蛋白運動受阻，最終導(dǎo)致維持染色體穩(wěn)定的紡錘體結(jié)構(gòu)被破壞。
[0005]AuroraA的mRNA常高表達(dá)于預(yù)后較差的乳腺及腸等上皮細(xì)胞起源的腫瘤組織 中。在許多部位的實體瘤，如乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌中， 均發(fā)現(xiàn)AuroraA的基因擴增、突變或蛋白高表達(dá)。AuroraA的擴增、高表達(dá)或位點變異與腫 瘤細(xì)胞的分級、分期、侵襲性及預(yù)后緊密聯(lián)系。AuroraA高表達(dá)的細(xì)胞中，可觀察到中心體 的擴增，染色體非整倍體的形成及正常細(xì)胞的癌轉(zhuǎn)化；在軟瓊脂培養(yǎng)板上細(xì)胞形成集落，將 細(xì)胞移植到裸鼠體內(nèi)可以致瘤，進一步證實AuroraA的異常表達(dá)是腫瘤發(fā)生的重要原因。 研究表明AuroraA的表達(dá)與化療藥物的耐藥存在重要的關(guān)系。在卵巢癌細(xì)胞中，Aurora A過表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡；AuroraA缺失可增加細(xì)胞對順鉬的敏感性；食管鱗狀上皮細(xì)胞 癌中，AuroraA的過表達(dá)可抵抗順鉬誘導(dǎo)的凋亡；在前列腺癌細(xì)胞中，抑制AuroraA可協(xié) 同化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，提示AuroraA激酶的異常表達(dá)可能是導(dǎo)致臨床上藥物敏感性 低、療效差的原因之一。
[0006] 基于Aurora激酶家族在正常細(xì)胞分裂中所起的核心作用，隨著對該激酶活性位 點晶體結(jié)構(gòu)的闡明，一些抗癌藥物的世界頂尖生產(chǎn)商，如默克，阿斯利康等紛紛致力于小分 子Aurora激酶抑制劑的設(shè)計與研究，已報道的小分子Aurora激酶抑制劑包括ZM447439、 Hesperadin和VX-680等。體外試驗發(fā)現(xiàn)它們具有抗腫瘤活性，這可能是極有希望的抗腫瘤 新藥研發(fā)方向。Aurora激酶小分子抑制劑的靶向治療以其選擇性強、毒性低的優(yōu)勢已試 用于臨床治療，顯示出此新靶點優(yōu)越的療效，使Aurora激酶在癌癥發(fā)生、治療的研究中成 為新的熱點。目前，Aurora抑制劑MLN8054，MLN8237 (Alisertib)，PHA-739358，AMG900， SNS-314等都處于臨床I、II或III期研究，有待成為新一代高效抗腫瘤藥物。
[0007] 白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。克隆性白血病細(xì)胞因為增殖失控、分 化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他組織和器官， 同時正常造血受抑制。臨床可見不同程度的貧血、出血、感染發(fā)熱以及肝、脾、淋巴結(jié)腫大和 骨骼疼痛。據(jù)報道，我國各地區(qū)白血病的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。目前，有效治療白 血病的藥物較為有限，且普遍價格昂貴，需要長期使用方可較好抑制白血病的進展，迫切需 要開發(fā)出長效抗白血病的藥物。白血病與Aurora激酶活性的關(guān)聯(lián)情況尚不清楚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種嘧啶化合物及其應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種嘧啶化合物，其結(jié)構(gòu)式通式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種嘧啶化合物，其結(jié)構(gòu)式通式如下： 式中，
札選自C1~C4的飽和烷烴基，或其單取代物，或者為單取代物的鹽、酯、醚；或者為羧 基，或其鹽和醋； R2選自C1~C4的飽和烷烴基及其單取代物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶化合物，其特征在于：R:為C1~C4的飽和烷烴基單取 代物時，其單取代物為其鹵素取代物、羥基取代物、羧基取代物；R2為C1~C4的飽和烷烴基 單取代物時，其單取代物為其鹵素取代物、羥基取代物、羧基取代物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嘧啶化合物，其特征在于：R^馬為C1~C4的飽和烷烴 基時，C3或C4的飽和烷烴基為直鏈飽和烷烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶化合物，其特征在于：RR2獨立為甲基、乙基。
5. -種藥用組合物，所述組合物中的活性成分包括權(quán)利要求1~4任意一項所述的嘧 啶化合物，或權(quán)利要求1所述嘧啶化合物的前體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于：所述藥用組合物用于抑制Aurora 激酶的活性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于：所述Aurora激酶為AuroraA激 酶。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于：所述藥用組合物用于治療白血病。
9.權(quán)利要求1所述嘧啶化合物作為治療白血病藥物的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述白血病為急性髓系白血病或慢性粒 細(xì)胞白血病。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嘧啶化合物及其合成方法和應(yīng)用。嘧啶化合物的結(jié)構(gòu)通式為 。本發(fā)明的嘧啶化合物，可以很好地抑制Aurora激酶的活性，可以作為一種實驗用的Aurora激酶活性抑制劑使用，有望開發(fā)成為治療白血病的藥物。本發(fā)明的嘧啶化合物，合成步驟較為簡單，生產(chǎn)成本較為低廉，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D403-12, A61P35-02
【公開號】CN104693189
【申請?zhí)枴緾N201510007559
【發(fā)明人】劉強, 龍梓潔, 魯桂, 涂細(xì)祥, 羅羽
【申請人】劉強, 龍梓潔
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年1月7日