1-N-取代芐基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及14-取代芐基-64'-取代基-2,3,6,9-四氫-111-[1，4]噁嗪并 [3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物及其制備方法和作為HIV-1整合酶抑制劑的應(yīng)用，屬 于藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-1 (人類免疫缺陷性病毒-I型）是引起艾滋病的病毒。 HIV-1病毒細胞入侵宿主細胞可大致分以下4個階段：第一階段，HIV-1外膜的gpl20蛋白 特異性地辨認T細胞膜上的⑶4分子，高親和地與之結(jié)合，由此使靶細胞與病毒顆粒緊密接 觸。隨后gp41介導(dǎo)HIV-1外層脂膜與靶細胞之間發(fā)生融合，并將病毒核心顆粒釋放進入靶 細胞的胞漿中。第二階段，入胞后，HIV-1的基因組RNA在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，逆向轉(zhuǎn)錄 成雙鏈原病毒DNA并以核酸-蛋白復(fù)合體的形式轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，再在病毒整合酶作用下插 入宿主細胞的染色體DNA中。第三階段，病毒DNA被宿主細胞的RNA轉(zhuǎn)錄成mRNA，并翻譯合 成病毒所需的結(jié)構(gòu)蛋白。第四段，RNA與結(jié)構(gòu)蛋白在細胞膜上重新裝配新的病毒顆粒，通過 芽生而釋放。
[0003] 因此針對HIV感染細胞的4個階段不同特點，可設(shè)計以下幾種抗HIV-1藥物：1)病 毒與靶細胞結(jié)合阻止劑和融合抑制劑；2)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；3)HIV-1整合酶抑制劑；4) HIV-1蛋白酶抑制劑；5)HIV-1成熟抑制劑。
[0004] 迄今為止，已有25種單一抗HIV-1藥物以及5種由這些藥物組成的復(fù)方制劑被美 國FDA批準(zhǔn)用于臨床。根據(jù)作用機制，這25種藥物可分為4類。第一類是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (包括核苷類和非核苷類共12種，如，齊多夫定（Retrovir，AZT)、拉米夫定（Epivir，3TC)、 司它夫定（Zerit，d4T)、去羥肌苷（Videx)等）；第二類是蛋白酶抑制劑（共10種，如，茚地 那韋（Crixivan，IDV)、利托那韋（Norvir)等）；第三類是阻止HIV-1侵入的抑制劑，該類藥 物目前僅兩種，一種是2003年FDA批準(zhǔn)上市的針對gp41靶標(biāo)的藥物T-20,另一種是2007 年8月FDA批準(zhǔn)上市的針對CCR5靶標(biāo)的新藥Selzentry;第四類是整合酶抑制劑，截止至 2013年底，美國食品及藥物管理局（FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)三個整合酶抑制劑上市。分別是2007年 10月12日批準(zhǔn)的Raltegravir，2012年8月27日批準(zhǔn)的Elvitegravir和2013年8月12 日批準(zhǔn)的Dolutegravir。目前臨床上常用的HAART治療法（高效抗病毒療法），即使用2 種或3種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和至少1種蛋白酶抑制劑，可有效降低血漿病毒載量，延長感染者 的無癥狀期。然而，HIV-1基因的變異導(dǎo)致了耐藥病毒的出現(xiàn)，已有部分病人使用這種常規(guī) 的治療方案無效。另外，抗病毒藥物的一些毒副作用也限制了HAART的應(yīng)用。由于前兩類 藥物易誘導(dǎo)HIV耐藥，且對人體有較強的毒副作用等，越來越多的患者無法持續(xù)地接受這 些抗HIV藥物的治療。而HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合進入宿主細胞基因組過程 中必不可少的一種酶，而人體內(nèi)卻沒有發(fā)現(xiàn)相同功能的酶類似物存在，因此針對整合酶設(shè) 計的藥物不會破壞健康的細胞，大大降低了藥物的毒性。
[0005]目前已經(jīng)報道的整合酶抑制劑主要有肽類、羥基化芳香族化合物、核苷酸類、二酮 酸類及其他抑制劑。其中二酮酸類（包括喹啉酮酸衍生物）是研究最為成功的一類，作用 機制可能是與底物DNA競爭性結(jié)合至整合酶的活性位點，抑制整合過程的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
[0006]EP2161258(A2)(公開日：2010. 03. 10)公開了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及 整合酶抑制活性。
[0007]W0 2009/089263 (A2)(公開日：2009. 07. 16)公開了一系列的整合酶抑制劑，其中 就包括了喹啉酮酸類化合物。
[0008]在 " I nvestigations on the 4-Quinolone-3-carboxylic Acid Motif.1.Synthesis and Structure-Activity Relationship of a Class of Human Immunodeficiency Virus type llntegrase Inhibitors"（J. Med. Chem.，2008, 51:5125 -5129) -文中報道了 HIV-l整合酶抑制劑喹啉酮酸類化合物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供14-取代芐基-64'-取代基-2,3,6,9-四氫-111-[1，4]噁 嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物及其制備方法和作為HIV-1整合酶抑制劑的應(yīng) 用。
[0010] 本發(fā)明提供了式⑴表示的1-N-取代芐基-6-N'-取代基_2,3,6,9_四 氫-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物及其制備方法和作為HIV-1整 合酶抑制劑的應(yīng)用。
【主權(quán)項】
1. 1-N-取代芐基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氫-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹 啉-9-酮-8-甲酸類化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下
R1表示芐基或取代芐基，R2表示氫、烷基、羥烷基、取代芐基或羧烷基。
2. 權(quán)利要求1所述的1-N-取代芐基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氫-1H-[1，4]噁嗪 并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 將2-氨基-5-硝基苯酚與甲酸、甲酸酐在甲苯中反應(yīng)，過濾收集不溶物，得到式 (II)表示的2-乙酰氨基-5-硝基苯酚化合物；
(b) 將式（II)化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1，2-二溴乙烷，在碳酸鉀作用下 反應(yīng)，得到式（III)表示的N-乙?；?7-硝基苯并[1，4]噁嗪化合物，
(c) 將式（III)化合物與濃鹽酸在乙醇中反應(yīng)，得到式（IV)表示的7-硝基苯并[1，4] 噁嗪化合物；
(d) 將式（IV)化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀和取代芐基溴，得到式 (V)表示的N-取代芐基-7-硝基苯并[1，4]噁嗪化合物，
其中，R1表示芐基或取代芐基； (e) 將式（V)化合物與二水合氯化亞錫、濃鹽酸在乙醇中反應(yīng)，反應(yīng)1~3小時后，加飽 和碳酸氫鈉溶液中和，得到式（VI)表示的N-取代芐基-3, 4-二氫苯并[1，4]噁嗪-7-胺 化合物，
其中，R1表示的基團同步驟（d)所述； (f) 以式（VI)表示的N-取代芐基-6-氨基苯并[1，4]噁嗪與以式（VII)表示的乙氧 基亞甲基丙二酸二乙酯在二氧六環(huán)中反應(yīng)，得到式（VIII)表示的（(N-取代芐基-3, 4-二 氫苯并[1，4]噁嗪-7-氨基）亞甲基）丙二酸二乙酯化合物，
其中，R1表示的基團同步驟（d)所述； (g) 將式（VIII)化合物在二苯醚中反應(yīng)，得到式（IX)表示的1-N-取代芐 基-2, 3, 6, 9-四氫-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸乙酯化合物，
其中，R1表示的基團同步驟（d)所述； (h) 將式（IX)化合物與N-取代試劑在碳酸鉀的作用下于N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)， 得到式（幻表示的14-取代芐基-64'-取代基-2,3,6,9-四氫-111-[1，4]噁嗪并[3,21] 喹啉-9-酮-8-甲酸乙酯化合物，
其中，R1表示的基團同步驟（d)所述； R2來自N-取代試劑，表示氫、烷基、羥烷基、取代芐基或羧烷基； ⑴將式⑴化合物與20%氫氧化鉀水溶液在乙醇中反應(yīng)，得到式⑴表示的1-N-取 代芐基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氫-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸化 合物，
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特祉在十，步驟（a)反應(yīng)溫度80°C，反應(yīng)3~4小時后； 步驟（b)式（II)化合物與1，2-二溴乙烷的物質(zhì)的量比為1: (1. 2~1. 5)，反應(yīng)溫度70~ 80°C，反應(yīng)時間3~5小時；步驟（c)其中濃鹽酸與乙醇的體積比為1:1. 5,反應(yīng)溫度80~ 90°C，反應(yīng)時間2~3小時；反應(yīng)溫度70~80°C，反應(yīng)時間3~5小時，步驟（d)反應(yīng)溫度 70~80°C，反應(yīng)時間3~5小時；步驟（e)式（V)化合物、二水合氯化亞錫與濃鹽酸的物 質(zhì)的量比為1: (2~4) : 10,反應(yīng)溫度70~80°C，反應(yīng)1~3小時后，加飽和碳酸氫鈉溶液 中和；步驟（f)式（VI)化合物與式（VII)化合物的物質(zhì)的量比為1: (1~1. 2)，反應(yīng)溫度 70~80°C，反應(yīng)時間2~5小時；（g)反應(yīng)溫度245~250°C，反應(yīng)時間0. 5~1. 5小時； (h)式（IX)化合物與N-取代試劑的物質(zhì)的量比為1: (1. 5~4)，反應(yīng)溫度50~90°C，反應(yīng) 時間4~16小時；（i)其中20%氫氧化鉀水溶液與乙醇的體積比為1: (1~1. 5)，反應(yīng)時 間2~8小時，反應(yīng)溫度80~90°C。
4. 權(quán)利要求1所述的1-N-取代芐基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氫-1H-[1，4]噁嗪 并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】1-N-取代芐基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域。式(I)表示的1-N-取代芐基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用。其中，R1表示芐基或取代芐基，R2表示氫、烷基、羥烷基、取代芐基或羧烷基。本發(fā)明方法是首先以2-氨基-5-硝基苯酚為原料，經(jīng)乙?；Ｗo，親和取代關(guān)環(huán)，脫保護，親和取代引入取代芐基，氯化亞錫還原硝基，縮合，Gould-Jacobs反應(yīng)關(guān)環(huán)，親和取代引入不同取代基，最后水解生成式(I)化合物。本發(fā)明化合物對HIV-1整合酶具有抑制作用。。
【IPC分類】A61P31-18, C07D498-04
【公開號】CN104693216
【申請?zhí)枴緾N201510134555
【發(fā)明人】胡利明, 融杰, 毛志杰, 王雨捷, 曾程初
【申請人】北京工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月25日