用于遞送活性劑的苯氧基烷基二乙醇胺和二異丙醇胺化合物的制作方法
【專利說明】用于遞送活性劑的苯氧基烷基二乙醇胺和二異丙醇胺化合 物
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年8月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/692,554的權(quán)益，該案 據(jù)此通過引用并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于將生物活性劑遞送至目標(biāo)的特定苯氧基烷基二乙醇胺和二異丙 醇胺化合物。這些化合物非常適于與活性劑形成非共價(jià)混合物以用于經(jīng)口、結(jié)腸內(nèi)、肺及其 它途徑施用給動(dòng)物。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 用于遞送活性劑的常規(guī)方式通常受到生物屏障、化學(xué)屏障以及物理屏障的嚴(yán)格限 制。典型地，這些屏障是由發(fā)生遞送的環(huán)境、遞送目標(biāo)的環(huán)境和/或目標(biāo)本身強(qiáng)加的。生物 活性劑和化學(xué)活性劑特別易受此類屏障的影響。
[0005] 在向動(dòng)物遞送生物活性和化學(xué)活性藥理學(xué)藥劑以及治療劑時(shí)，屏障是由身體強(qiáng)加 的。物理屏障的實(shí)例有皮膚、脂質(zhì)雙層以及各種器官膜，它們對(duì)于某些活性劑來說相對(duì)不能 透過，而必須穿過才能到達(dá)目標(biāo)，如循環(huán)系統(tǒng)?；瘜W(xué)屏障包括但不限于，胃腸（GI)道中的pH 變化以及降解酶。
[0006] 這些屏障對(duì)于設(shè)計(jì)口服遞送體系特別重要。如果不存在生物屏障、化學(xué)屏障及物 理屏障，那么口服遞送許多生物活性劑或化學(xué)活性劑將是向動(dòng)物施用的選擇途徑。在通常 不適合口服施用的眾多藥劑中有生物活性肽或化學(xué)活性肽，如降鈣素和胰島素；多糖，特別 是粘多糖，包括但不限于，肝素；類肝素；抗生素；及其它有機(jī)物質(zhì)。這些藥劑在胃腸道中可 能因酸水解、酶等而迅速地失效或破壞。此外，大分子藥物的大小和結(jié)構(gòu)也會(huì)阻止吸收。
[0007] 某些修飾的氨基酸已經(jīng)被用于遞送藥物。參看例如，美國專利No. 5, 629, 020、 5, 643, 957、5, 766, 633、5, 776, 888 及 5, 866, 536。國際專利公布 No. W0 01/32130 和 TO 01/32596公開了用于遞送活性劑的特定苯胺羧酸化合物和苯氧基羧酸化合物。國際公布 No. W000/50386也公開了胺遞送劑。美國專利No. 7, 297, 794公開了用于遞送活性劑的多種 苯氧基胺化合物和組合物。
[0008] 然而，仍然需要易于制備并且可通過各種途徑遞送寬范圍的活性劑的簡(jiǎn)單、廉價(jià) 并且安全的遞送體系。 發(fā)明概要
[0009] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有降低的hERG活性的含胺遞送劑化合物。hERG抑制與QT 延長（一種不希望的作用）相關(guān)聯(lián)。本發(fā)明的遞送劑化合物包括以下顯示的那些化合物及 其鹽（包括其藥學(xué)上可接受的鹽）：
[0010] 化合物1
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其選自
UM (4-(2_氟-5-甲基苯氧基）丁基二乙醇胺）
(6-(2_羥基苯氧基）己基二乙醇胺）
(6-(4-羥基苯氧基）己基二乙醇胺）
(8-(4_羥基苯氧基）辛基二乙醇胺）
(4-(2-氟-5-甲基苯氧基）丁基二異丙醇胺）
(6-(2-羥基苯氧基）己基二異丙醇胺） (6-(4_羥基苯氧基）己基二異內(nèi)醇胺）
(8-(4-羥基苯氧基）辛基二異丙醇胺） 及其鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(4-(2_氟-5-甲基苯氧基）丁基二乙醇胺） 或其鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(6-(2_羥基苯氧基）己基二乙醇胺） 或其鹽。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(6-(4-羥基苯氧基）己基二乙醇胺） 或其鹽。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(8-(4_羥基苯氧基）辛基二乙醇胺） 或其鹽。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(4-(2-氟-5-甲基苯氧基）丁基二異丙醇胺） 或其鹽。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(6-(2-羥基苯氧基）己基二異丙醇胺） 或其鹽。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(6-(4-羥基苯氧基）己基二異丙醇胺） 或其鹽。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(8-(4-羥基苯氧基）辛基二異丙醇胺） 或其鹽。 10. 4-(2_氟-5-甲基苯氧基）丁基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 11. 6-(2_羥基苯氧基）己基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 12. 6-(4-羥基苯氧基）己基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 13. 8-(4-羥基苯氧基）辛基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 14. 4-(2-氟-5-甲基苯氧基）丁基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 15. 6-(2-羥基苯氧基）己基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 16. 6-(4-羥基苯氧基）己基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。 17. 8-(4-羥基苯氧基）辛基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. -種藥物組合物，其包含： (A) 生物活性劑；及 (B) 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物。
19. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述生物活性劑包含至少一種蛋白質(zhì)、多 肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂質(zhì)，及其任何組合。
20. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述生物活性劑選自：曲普坦、 BIBN-4096BS、生長激素、人生長激素重組人生長激素（rhGH)、牛生長激素、豬生長激素、生 長激素釋放激素、生長激素釋放因子、干擾素、a-干擾素、0 -干擾素、y-干擾素、白細(xì)胞 介素-1、白細(xì)胞介素-2、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、人重組胰島素、胰島素樣 生長因子（IGF)、IGF-1、肝素、未分化肝素、類肝素、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素、極低分 子量肝素、超低分子量肝素、降鈣素、鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素；促紅細(xì)胞生成素 (EPO)、心鈉素、抗原、單克隆抗體、生長抑素、蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激 素釋放激素、催產(chǎn)素、促黃體激素釋放激素、促卵泡激素、葡糖腦苷酯酶、促血小板生成素、 非格司亭、前列腺素、環(huán)孢霉素、加壓素、色甘酸鈉、色甘酸一鈉、色甘酸二鈉、萬古霉素、去 鐵胺OF0)、甲狀旁腺激素（PTH)、PTH片段、抗微生物劑、抗真菌劑、維生素；這些化合物的 類似物、片段、模擬物及聚乙二醇（PEG)修飾的衍生物；以及其任何組合。
21. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述生物活性劑包括曲普坦、胰島素、 BIBN-4096BS、降鈣素、甲狀旁腺激素、促紅細(xì)胞生成素、生長激素及其任何組合。
22. -種劑量單位形式，其包含： (A) 權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的藥物組合物；及 (B) 以下中的至少一種 (a) 賦形劑， (b) 稀釋劑， (c) 崩解劑， (d) 潤滑劑， (e) 增塑劑， (f) 著色劑， (g) 給藥媒介物，或 (h) 其任何組合。
23. -種用于向有需要的動(dòng)物施用生物活性劑的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物口服 施用權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
24. -種用于制備組合物的方法，包括將以下混合： (A) 至少一種生物活性劑； (B) 至少一種如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物；及 (C) 任選地，給藥媒介物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于將生物活性劑遞送至目標(biāo)的特定苯氧基烷基二乙醇胺和二異丙醇胺化合物。這些化合物非常適于與活性劑形成非共價(jià)混合物以用于經(jīng)口、結(jié)腸內(nèi)、肺及其它途徑施用給動(dòng)物。
【IPC分類】A61K31-138, C07C217-20
【公開號(hào)】CN104703962
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380048913
【發(fā)明人】加布里埃拉·穆斯塔策, 潘達(dá)華, 大衛(wèi)·格施奈德
【申請(qǐng)人】艾米斯菲爾科技公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年8月22日
【公告號(hào)】CA2882719A1, EP2888224A1, WO2014031874A1