取代氨基茚滿-和氨基萘滿甲酸及其用圖
【專利說明】取代氨基茚滿-和氨基萘滿甲酸及其用途
[0001] 本發(fā)明涉及新型的取代氨基茚滿-和氨基萘滿甲酸、其制備方法、其用于治療和/ 或預(yù)防疾病的用途以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，尤其是治療和/或預(yù)防心血管和 心肺疾病的藥劑的用途。
[0002] 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一種最重要的細(xì)胞傳輸系統(tǒng)是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP)。連同一氧 化氮（NO)(其由內(nèi)皮釋放并且傳輸激素和機(jī)械信號(hào)）一起，它形成NO/cGMP體系。鳥苷酸 環(huán)化酶催化來自鳥苷三磷酸（GTP)的cGMP的生物合成。迄今已知的此族的代表可以通過 結(jié)構(gòu)特征或通過配體類型分成兩組：可以被利鈉肽激發(fā)的顆粒狀的鳥苷酸環(huán)化酶，和可以 被NO激發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇芙獾镍B苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞單位組成并且很有可 能每個(gè)雜二聚物包含一個(gè)血紅素，其是調(diào)節(jié)中心的一部分。這對于激活機(jī)制是具有中心重 要性的。NO能夠與血紅素的鐵原子結(jié)合并且因此顯著地增加該酶的活性。相反，不含血紅 素的制劑不能通過NO刺激。一氧化碳（C0)還能附著于血紅素的中心鐵原子，但是通過C0 的刺激明顯少于通過NO的刺激。
[0003] 通過形成CGMP，和由于所產(chǎn)生的磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸 環(huán)化酶在各種生理學(xué)過程中，特別是在平滑肌細(xì)胞松弛和增生中，在血小板凝聚和血小板 粘附中和在神經(jīng)元信號(hào)傳遞中，以及在基于上述過程斷裂的疾病中起關(guān)鍵性的作用。在病 理生理?xiàng)l件下，NO/cGMP體系可以被抑制，這可能導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加細(xì)胞的 增殖、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、血栓形成、中風(fēng)和心肌梗死。
[0004] 由于所期望的高效性和低的副作用水平，所以目的在于影響組織中CGMP信號(hào)途 徑的用于該類病癥的可能的不依賴NO治療是有希望的途徑。
[0005] 迄今為止，對于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療刺激，唯一利用的化合物如其作用基 于NO的有機(jī)硝酸酯。后者通過生物轉(zhuǎn)化形成并且通過附著于血紅素的中心鐵原子活化可 溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除了所述副作用之外，耐受性的發(fā)展也是此治療模式的重要缺點(diǎn)之一 [O.V. Evgenov 等，?你?收"iT/sc?豆（2006)，755]〇
[0006] 近年來已經(jīng)鑒別出直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，即沒有預(yù)先釋放NO的物質(zhì)。吲 唑衍生物YC-1是第一個(gè)描述的非NO-依賴性的但是血紅素-依賴性的sGC刺激劑[Evgenov 等，同上]?；赮C-1，發(fā)現(xiàn)了另外的比YC-1更有效并顯示無相關(guān)的磷酸二酯酶（PDE)的 抑制的物質(zhì)。這導(dǎo)致吡唑并嘧啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543和BAY 63-2521的識(shí) 另lj。連同最近公開的結(jié)構(gòu)上不同的物質(zhì)CMF-1571和A-350619 -起，這些化合物形成一類 新的sGC刺激劑[Evgenov等，同上]。該類物質(zhì)的共同的特征是非NO-依賴性的并且選擇 性活化包含血紅素的sGC。另外，與NO結(jié)合的sGC刺激劑對于基于亞硝酰-血紅素配合物 的穩(wěn)定的sGC活化具有協(xié)同效應(yīng)。sGC刺激劑在sGC的精確結(jié)合部位仍然是有爭議的。如 果由可溶性鳥苷酸環(huán)化酶除去血紅素基團(tuán)，酶仍然具有可檢測出的催化基本活性，即，始終 形成cGMP。不含血紅素的酶的剩余的催化基本活性不能通過任何一種以上提到的刺激劑激 活[Evgenov等，同上]。
[0007] 另外，非NO-依賴性的且非血紅素依賴性的sGC活化劑，與作為這類原型的BAY 58-2667 -起，已被鑒別。這些物質(zhì)的共同的特征是與NO結(jié)合它們僅僅對于酶活化具有 累加效應(yīng)，和氧化的或不含血紅素的酶的活化顯著地強(qiáng)于包含血紅素的酶的活化[Evgenov等，同上；J. P. Stasch等，JPharmacol.136 (2002)，773;J. P. Stasch等，J Clin.Invest.U6 (2006)，2552]。由光譜研宄明顯可見BAY 58-2667排斥氧化的血紅 素基團(tuán)，由于減弱的鐵-組氨酸鍵，其僅僅微弱地連接到sGC上。還顯示特征性的sGC血 紅素結(jié)合主體Tyr-x-Ser-x-Arg對于血紅素基團(tuán)的帶負(fù)電荷的丙酸的相互作用和對于BAY 58-2667的作用是必需的。在這個(gè)背景下，假定BAY 58-2667對sGC的結(jié)合部位與血紅素基 團(tuán)的結(jié)合部位是相同的[J. P. Stasch等，J C/i/?.Invest.116 (2006), 2552]〇
[0008] 在本發(fā)明中描述的化合物同樣能夠活化不含血紅素形式的可溶性鳥苷酸環(huán)化 酶。這也通過如下事實(shí)得以確認(rèn)：首先這些新型的激活劑對含血紅素的酶沒有顯示出 與NO的協(xié)同作用，另外它們的作用不能被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素依賴性抑制劑， 1片1，2, 4-噁二唑并[4, 3-a]喹噁啉-1-酮（0DQ)所阻斷，而是甚至被此抑制劑賦予能 量[參見O.V. Evgenov等，?你Y/giT/sc?豆（2006)，755;J.P. Stasch等，J Clin.Invest.U6 (2006)，2552]。
[0009] 因此，本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作為可溶性鳥苷酸 環(huán)化酶的活化劑起作用并且可以因此特別用于治療和預(yù)防心血管和心肺病癥。
[0010] 用于治療心血管病癥的各種氨基二羧酸衍生物由專利申請WO 01/19780-A2、 WO 02/070459-Al、W0 02/070460-Al、W0 02/070461-Al、W0 02/070462-A1和W0 02/070510-A2已知。W0 95/ 18617-A1和WO 00/35882-A1描述了1-氨基茚滿-和1-氨基 萘滿衍生物用于治療神經(jīng)障礙。WO 2006/104826-A2公開了 N-?；?-氨基茚滿-5-甲 酰胺和1-氨基萘滿-6-甲酰胺作為用于治療糖尿病的高血糖素受體拮抗劑。
[0011] 本發(fā)明提供了通式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物， 其中
n代表數(shù)字1或2， 和 A代表下式的基團(tuán) 其中
*表示與分子剩余部分連接的各點(diǎn)， L1代表直鏈（CrQ)-烷二基， x代表數(shù)字1、2或3,其中這些012基團(tuán)之一可以被-0-代替， 1^和R1B彼此獨(dú)立地代表氫或甲基， L2代表鍵或直鏈（CrQ)-烷二基， Ar代表苯基或具有最多3個(gè)選自系列N、0和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基， R2代表選自下面系列的取代基：氟、氯、溴、氰基、（Ci-C；)-烷基、三氟甲基、（Q-C；)-烷 氧基和三氟甲氧基， P代表數(shù)字〇、1或2， 其中在取代基R2出現(xiàn)兩次的情況下，它們各自的含義可以相同或不同， L3代表鍵、-0_、-CH2_、-CH2-CH2-或-CH=CH-， 和 R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或選自下面系列的取代基：氟、氯、溴、氰基、（Ci-C；)-烷基、 三氟甲基、-烷氧基和三氟甲氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 n代表數(shù)字1或2， 和 A代表下式的基團(tuán)
其中 *表示與分子剩余部分連接的各點(diǎn)， L1代表直鏈（C2-C4)-烷二基， x代表數(shù)字1或2,其中這些012基團(tuán)之一可以被-0-代替， L2代表鍵或直鏈（CrQ)-烷二基， Ar代表苯基， R2代表選自下面系列的取代基：氟、氯、氰基、（Ci-C；)-烷基和三氟甲基， P代表數(shù)字0或1， L3代表鍵或-CH2-CH2-， 和 R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或選自下面系列的取代基：氟、氯、氰基、（Ci-C；)-烷基和三 氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物， 其中 n代表數(shù)字1或2， 和 A代表下式的基團(tuán)
其中 *表示與分子剩余部分連接的各點(diǎn)， 和 R2代表甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
4. 用于制備如權(quán)利要求1-3中定義的式⑴的化合物的方法，其特征在于：式（II)的 化合物
其中n具有權(quán)利要求1-3中給出的含義 和 T1和T2相同或不同和代表（Ci-C；)-烷基， 在堿存在的條件下與式（III)的化合物反應(yīng)
其中A具有權(quán)利要求1-3中給出的含義 和 X1代表離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根， 以產(chǎn)生式（IV)的化合物
其中ruA、!11和T2各自具有以上提到的含義， 和其接著通過酯基團(tuán)-C^WT1和-C(0)0T2水解轉(zhuǎn)化成式（I)相應(yīng)的二羧酸， 并將所得式（I)的化合物任選地分離成其對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或任選 地與合適的（i)溶劑和/或（ii)堿或酸反應(yīng)得到其溶劑化物、鹽和/或所述鹽的溶劑化物。
5. 用于治療和/或預(yù)防疾病的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物。
6. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物，其用于治療和/或預(yù)防如下病癥的方法中： 心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、血栓栓塞病癥、缺血、血管病癥、微循環(huán)損傷、腎機(jī) 能不全、纖維化病癥和動(dòng)脈硬化。
7. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物用于制備治療和/或預(yù)防如下病癥的藥劑的用 途：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、血栓栓塞病癥、缺血、血管病癥、微循環(huán)損傷、腎 機(jī)能不全、纖維化病癥和動(dòng)脈硬化。
8. 藥劑，其包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物，該化合物與一種或多種惰性的、 非毒性的、藥物上適合的賦形劑結(jié)合。
9. 藥劑，其包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物，該化合物與一種或多種選自如 下的另外的活性化合物結(jié)合：有機(jī)硝酸酯、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、鳥苷酸環(huán)化酶刺激 劑、抗血栓形成劑、降血壓劑和脂類代謝調(diào)節(jié)劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的藥劑，用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、 肺動(dòng)脈高壓、血栓栓塞病癥、缺血、血管病癥、微循環(huán)損傷、腎機(jī)能不全、纖維化病癥和動(dòng)脈 硬化。
11. 通過給予有效量的至少一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物或如權(quán)利要求 8-10任一項(xiàng)定義的藥劑用于在人體和動(dòng)物中治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺 動(dòng)脈高壓、血栓栓塞病癥、缺血、血管病癥、微循環(huán)損傷、腎機(jī)能不全、纖維化病癥和動(dòng)脈硬 化的方法。
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型的取代氨基茚滿-和氨基萘滿甲酸、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，尤其是治療和/或預(yù)防心血管和心肺疾病的藥劑的用途。
【IPC分類】C07D231-12, A61K31-277, C07D211-76, A61K45-06, C07D207-27, A61K31-415, A61K31-4015, A61K31-45, C07D263-22, A61K31-421, C07C229-50, C07C255-54, A61K31-197
【公開號(hào)】CN104703964
【申請?zhí)枴緾N201380038680
【發(fā)明人】W.霍伊布施, M.哈恩, A.瓦卡洛波洛斯, 李民堅(jiān), F.旺德, J-P.施塔施, K-H.施萊默, F.施托爾, N.林德納, E-M.貝克-佩爾斯特
【申請人】拜耳制藥股份公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年7月16日
【公告號(hào)】CA2879456A1, EP2874993A1, US20150174113, WO2014012935A1