取代的氨基甲酸酯化合物及其作為瞬時(shí)型感受器電位(trp)通道拮抗劑的用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】取代的氨基甲酸酯化合物及其作為瞬時(shí)型感受器電位 (TRP)通道拮抗劑的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物， 并且特別地涉及取代的氨基甲酸酯化合物，其制備，包含其的藥物組合物及其作為瞬時(shí)型 感受器電位（TRP)通道拮抗劑的用途。
[0002] 以下引用或依靠的所有文獻(xiàn)都特別地通過(guò)引用結(jié)合于此。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] TRP通道是一類(lèi)在多種人（或其它動(dòng)物）細(xì)胞類(lèi)型的質(zhì)膜上發(fā)現(xiàn)的離子通道。存 在至少28種已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或組。TRPA1是非 選擇性陽(yáng)離子傳導(dǎo)通道，其通過(guò)鈉、鉀和鈣流調(diào)節(jié)膜電位。已經(jīng)顯示TRPA1在人背根神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)元和外周感覺(jué)神經(jīng)中高度表達(dá)。在人中，TRPA1被很多反應(yīng)性化合物比如丙烯醛，異硫 氰酸烯丙酯，臭氧以及非反應(yīng)性化合物比如煙堿和薄荷醇激活并且因此被認(rèn)為充當(dāng)'化學(xué) 傳感器'。許多已知TRPA1激動(dòng)劑是在人和其它動(dòng)物中引起疼痛，刺激和神經(jīng)原性炎癥的刺 激物。因此，將預(yù)期TRPA1拮抗劑或阻斷TRPA1通道激活劑的生物學(xué)效應(yīng)的試劑在疾病比 如哮喘及其惡化，久咳和相關(guān)疾病的治療中會(huì)是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治療中 是有用的。近來(lái)，也已經(jīng)表明，組織損傷和氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，例如4-羥基壬烯醛和相關(guān)化合 物激活TRPA1通道。該發(fā)現(xiàn)提供了小分子TRPA1拮抗劑在與組織損傷、氧化應(yīng)激和支氣管 平滑肌收縮相關(guān)的疾病比如哮喘，慢性阻塞性肺?。–OPD)，職業(yè)性哮喘，和病毒引起的肺部 炎癥的治療中的功效的另外的理論基礎(chǔ)。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明提供式（I)的化合物或其藥用鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物或其藥用鹽：
其中： Y是 _ (CH2) n-或 _CF2_ ;n是0、1或2 ; R1是-X-R2、氫、-CN、-CF3、烷氧基、環(huán)烷基、未被取代的低級(jí)烷基或被烷氧基取代的低 級(jí)烷基； X是單鍵、-CH2-、-〇-、-C(0) -、S、-CH2-〇-或-〇-CH2-; R2是未被取代的苯基，獨(dú)立地被烷氧基、_CN、-CF3、-〇CF3、鹵素、_0(012)2001 3或-302〇13單-或雙-取代的苯基，未被取代的吡啶基，被-CN或-CF3取代的吡啶基，或甲 基-[1，2, 4]嗯^二唑基；并且 R3是未被取代的苯基、未被取代的吡啶基、獨(dú)立地被鹵素單-或雙-取代的苯基、或獨(dú) 立地被鹵素單-或雙-取代的吡啶基， 前提是所述化合物不是1-哌啶乙醇-a-(三氟甲基）_苯基氨基甲酸酯、氨基甲酸 (4-氯苯基）-2,2,2_二氟哌啶基甲基）乙醋、氨基甲酸（3-氟苯基）-2,2,2_二 氟-1-(1-哌啶基甲基）乙酯或氨基甲酸（4-甲氧基苯基）-2,2,2_三氟-1-(1-哌啶基甲 基）乙醋。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-(CH2)n-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-X-R2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-CN、-CF3、烷氧基、環(huán)烷基、未被取代的低 級(jí)烷基或被烷氧基取代的低級(jí)烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是單鍵。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-CH2_。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-0-。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是未被取代的苯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是獨(dú)立地被烷氧基、-CN、-CF3、-〇CF3、鹵 素、-0 (CH2) 20CH3或-SO2CH3單-或雙-取代的苯基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是未被取代的吡啶基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是被-CN或-CF3取代的吡啶基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是獨(dú)立地被鹵素單-或雙-取代的苯基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是獨(dú)立地被鹵素單-或雙-取代的吡啶基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-l-[3-(2-甲氧基苯基）-哌啶-1-基甲基]-乙 酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-l-[3-(3-甲氧基苯基）-哌啶-1-基甲基]-乙 酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-1- [ (R) -3- (3-甲氧基苯基）-哌啶-1-基甲 基]-乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-1- [ (S) -3- (3-甲氧基苯基）-哌啶-1-基甲 基]-乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-1- ((R) -3-苯基哌啶-1-基甲基）-乙酯鹽 酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-1- ((S) -3-苯基哌啶-1-基甲基）-乙酯鹽 酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（R) -2, 2, 2-三氟-1- ((R) -3-苯基哌啶-1-基甲基）-乙酯鹽 酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（R) -2, 2, 2-三氟-1- ((S) -3-苯基哌啶-1-基甲基）-乙酯鹽 酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸1-(3_芐基哌啶-1-基甲基）-2,2,2_三氟-乙酯鹽酸鹽(1:1); (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- ((S) -3-芐基哌啶-1-基甲基）-2, 2, 2-三氟乙酯甲苯 磺酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- ((R) -3-芐基哌啶-1-基甲基）-2, 2, 2-三氟乙酯甲苯 磺酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S)-2, 2, 2-三氟-l-[3-(3-甲氧基芐基）-哌啶-1-基甲 基]-乙酯鹽酸鹽（1:1); (4-氯苯基）-氨基甲酸1-(3-氰基哌啶-1-基甲基）-2, 2, 2-三氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸1-(3-芐氧基哌啶-1-基甲基）-2, 2, 2-三氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-l-(3-三氟甲基哌啶-1-基甲基）-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(3-甲氧基哌啶-1-基甲基）-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸1-(3_乙基哌啶-1-基甲基）-2,2,2_三氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸1-(3_環(huán)己基哌啶-1-基甲基）-2,2,2_三氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-l-[3-(3-甲氧基丙基）-哌啶-1-基甲基]-乙 醋； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-l-[3-(4-甲氧基芐基）-哌啶-1-基甲基]-乙 醋； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- [3- (3, 5-二甲氧基苯基）-哌啶-1-基甲基]-2, 2, 2-三 氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-1-[⑶-3-(吡啶-4-基氧基）-哌啶-1-基甲 基]-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-1-[ (R) -3-(吡啶-4-基氧基）-哌啶-1-基甲 基]-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S)-l-[(R)-3-(3,5-雙-三氟甲基苯基）-哌啶-1基甲 基]-2, 2, 2-三氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S)-l-[(S)-3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-哌啶-1基甲 基]-2, 2, 2-三氟乙酯； (S) -N- (4-氯苯基）-4, 4, 4-三氟-3- [ (R) -3- (3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲 基]-丁酰胺； (S) -N- (4-氯苯基）-4, 4, 4-三氟-3-[⑶-3- (3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲 基]-丁酰胺； (4-氯苯基）-氨基甲酸2, 2, 2-三氟-1-(4-苯基-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基）-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-1- [3- (3-甲基-[1，2, 4]噁二唑-5-基）-哌 啶-1-基甲基]-乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟