取代的苯基氨基甲酸酯化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】取代的苯基氨基甲酸酯化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物，并 且尤其涉及取代的苯基氨基甲酸酯化合物、其制造、包含它們的藥物組合物和它們作為瞬 時(shí)受體電位（TRP)通道拮抗劑的用途。
[0002] 以下引用或依賴的所有文件明確地通過(guò)引用并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004]TRP通道是在多種人（或其它動(dòng)物）細(xì)胞類型的質(zhì)膜上發(fā)現(xiàn)的離子通道類型。存 在至少28種已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或組。TRPA1是非 選擇性陽(yáng)離子傳導(dǎo)通道，其通過(guò)鈉、鉀和鈣流調(diào)節(jié)膜電位。已經(jīng)顯示TRPA1在人背根神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)元和外周感覺神經(jīng)中高度表達(dá)。在人中,TRPA1被很多反應(yīng)性化合物比如丙烯醛、異硫 氰酸烯丙酯、臭氧以及非反應(yīng)性化合物比如煙堿和薄荷醇激活并且因此被認(rèn)為充當(dāng)'化學(xué) 傳感器'。許多已知的TRPA1激動(dòng)劑是在人和其它動(dòng)物中引起疼痛、刺激和神經(jīng)原性炎癥的 刺激物。因此，將預(yù)期TRPA1拮抗劑或阻斷TRPA1通道激活劑的生物學(xué)效應(yīng)的試劑在疾病 比如哮喘及其惡化、久咳和相關(guān)疾病的治療中會(huì)是有用的，以及在治療急性和慢性疼痛的 治療中會(huì)是有用的。近來(lái)，也已經(jīng)表明，組織損傷和氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，例如4-羥基壬烯醛和 相關(guān)化合物，激活TRPA1通道。該發(fā)現(xiàn)提供了小分子TRPA1拮抗劑在與組織損傷、氧化應(yīng)激 和支氣管平滑肌收縮相關(guān)的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)，職業(yè)性哮喘，和病毒引 起的肺部炎癥的治療中功效的另外的理論基礎(chǔ)。
[0005] 發(fā)明概沭
[0006] 本發(fā)明提供式（I)的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物：
其中： Y是 _0_，_NH_，_S02_，_N(CH3)_ 或-N(C(0)CH3)_ ; R1是氫； R2是氧或-X_A; X是-ch2-或單鍵； A是-未取代的苯基， _獨(dú)立地被鹵素、CF3、烷氧基或低級(jí)烷基單-或雙-取代的苯基， -未取代的雜芳基，或 -被cf3、低級(jí)烷基或烷氧基單-取代的雜芳基；并且R3是-未取代的苯基， -獨(dú)立地被鹵素或低級(jí)烷基單-或雙-取代的苯基， -未取代的吡啶基，或 -被鹵素單-取代的吡啶基， 或其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-0-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-N(CH3)-或-N(C(0)CH3) _。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-S0 2_。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-NH-。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是-X-A。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是單鍵。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是未取代的苯基或獨(dú)立地被鹵素、CF3、烷氧 基或低級(jí)烷基單-或雙-取代的苯基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是未取代的雜芳基或被CF3、低級(jí)烷基或烷 氧基單-取代的雜芳基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述雜芳基是未取代的吡啶基，未取代的嘧啶 基或未取代的噻吩。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述雜芳基是單-取代的吡啶基、單-取代的 嘧啶基或單-取代的噻吩，其中所述單取代基是CF3、低級(jí)烷基或烷氧基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是未取代的苯基或獨(dú)立地被鹵素或低級(jí)烷 基單-或雙-取代的苯基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是未取代的吡啶基或被鹵素單-取代的吡 啶基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： (4_氯苯基）_氨基甲酸（S)_2,2,2_二氟-l-[(R)-2_(4-氟-3-二氟甲基苯基）-嗎 啉-4-基甲基]-乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S)-2,2,2-三氟-l-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-嗎啉-4-基 甲基]_乙酯鹽酸鹽； (4_氯-3-氟苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-二氟_1_[ (R) -2-(4-氟-3-二氟甲基苯 基）-嗎啉-4-基甲基]-乙酯鹽酸鹽； (4-氯-3-氟苯基）-氨基甲酸（S)-l-[(R)-2-(4-氯-3-氟苯基）-嗎啉-4-基甲 基]-2, 2, 2_二氣乙醋鹽酸鹽； (4-氯-3-氟苯基）-氨基甲酸（S)-l-[(R)-2-(3-氯-4-氟苯基）-嗎啉-4-基甲 基]-2, 2, 2_二氣乙醋鹽酸鹽； (4-氯-3-氟苯基）-氨基甲酸（S) -1-[ (R) -2- (3-氯苯基）-嗎啉-4-基甲基]-2, 2， 2-三氟乙酯鹽酸鹽； (4-氯-3-氟苯基）-氨基甲酸（S) -1-[ (S) -2- (3-氯苯基）-嗎啉-4-基甲基]-2, 2， 2-三氟乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- ((R) -2-芐基-嗎啉-4-基甲基）-2, 2, 2-三氟乙酯鹽 酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- ((S) -2-芐基-嗎啉-4-基甲基）-2, 2, 2-三氟乙酯鹽 酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-l-[ (R) -2- (3-三氟甲基苯基）-嗎啉-4-基 甲基]_乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-三氟-l-[ (S) -2- (3-三氟甲基苯基）-嗎啉-4-基 甲基]_乙酯鹽酸鹽； (4_氯-3-氟苯基）-氨基甲酸（S) -2, 2, 2-二氟_1_[ (R) -2-(3-二氟甲基苯基）-嗎 啉-4-基甲基]-乙酯鹽酸鹽； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2，2，2-三氟-1- [ (R) -2- (3-甲氧基苯基）-嗎啉-4-基甲 基]-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -2，2，2-三氟-1- [ (S) -2- (3-甲氧基苯基）-嗎啉-4-基甲 基]-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S)-2,2,2-三氟-l-[(R)-2-(3-甲氧基苯基）-1，1_二氧 代-1A6-硫代嗎啉-4-基甲基]-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S)-2,2,2-三氟-l-[2-(3-甲氧基苯基）-1，1_二氧 代-1A6-硫代嗎啉-4-基甲基]-乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- [ (R) -1，1-二氧代-2- (3-三氟甲基苯基）-1A6-硫代 嗎啉-4-基甲基]-2, 2, 2-三氟乙酯； (4-氯苯基）-氨基甲酸（S) -1- [ (S) -1，1-二氧代-2- (3-三氟甲基苯基）-1A6-硫代 嗎啉-4-基甲基]-2, 2, 2-三氟乙酯；