屬于[鄰雙(雜)芳基]-[2-(間雙(雜)芳基)吡咯啶-1-基]甲酮衍生物的食欲素受體拮抗劑的制作方法
【專利說明】屬于[鄰雙（雜）芳基]-[2-(間雙（雜）芳基）吡咯 啶-1-基]甲酮衍生物的食欲素受體拮抗劑
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于新穎[鄰雙（雜）芳基]-[2-(間雙（雜）芳基）-吡咯啶-1-基]-甲 酮衍生物及其用作藥品的用途。本發(fā)明亦是關(guān)于相關(guān)方面，包括用于制備該化合物的方法、 含有一或多種式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物的醫(yī)藥組合物及尤其其用作 食欲素受體拮抗劑的用途。
[0002] 食欲素（食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)是在1998年由兩個(gè)研宄組所 發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，食欲素A是33胺基酸肽且食欲素B是28胺基酸肽（SakuraiT.等人， Cell，1998, 92, 573-585)。食欲素是在外側(cè)下視丘的離散神經(jīng)元中產(chǎn)生并與G蛋白偶合受 體（(^及OX2受體）結(jié)合。食欲素-1受體（OX!)對于OX-A具有選擇性，且食欲素-2受體 (〇X2)能夠結(jié)合OX-A以及OX-B。食欲素受體拮抗劑是新穎類型的神經(jīng)系統(tǒng)或精神科藥物。 其在動物及人類中的作用模式涉及阻斷腦中的食欲素-1及食欲素-2受體二者（雙重拮抗 劑），或個(gè)別且選擇性地阻斷食欲素-1或食欲素-2受體（選擇性拮抗劑）。最初發(fā)現(xiàn)食欲 素刺激大鼠的食物消耗，此表明這些肽具有在調(diào)控進(jìn)食行為的中樞反饋機(jī)制中作為介體的 生理學(xué)作用（SakuraiT.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。
[0003] 另一方面，食欲素神經(jīng)肽及食欲素受體在調(diào)控晝夜警覺狀態(tài)中發(fā)揮基本及主要作 用。在腦中，食欲素神經(jīng)元收集關(guān)于內(nèi)部及外部狀態(tài)的感覺輸入且將短下視丘內(nèi)軸索投射 以及長投射發(fā)送至許多其他腦區(qū)域中。食欲素纖維及受體在基底前腦、邊緣結(jié)構(gòu)及腦干 區(qū)域（與調(diào)控覺醒、睡眠及情緒反應(yīng)性相關(guān)的區(qū)）中的特定分布表明，食欲素發(fā)揮作為行 為喚醒的調(diào)控劑的基本功能；通過活化促醒細(xì)胞放電，食欲素有助于協(xié)調(diào)所有調(diào)控晝夜活 動、能量平衡及情緒反應(yīng)性的腦喚醒系統(tǒng)。此作用開辟了用于在醫(yī)學(xué)上解決以下部分中所 闡述可能與食欲素激導(dǎo)性功能障礙相關(guān)的諸多心理健康病癥的較大治療機(jī)會[例如參見： TsujinoN及SakuraiT, "Orexin/hypocretin:aneuropeptideattheinterfaceof sleep,energyhomeostasis,andrewardsystems."，PharmacolRev. 2009, 61:162-176 ； 及CarterME等人，"Thebrainhypocretinsandtheirreceptors:mediatorsof allostaticarousal."，CurrOpPharmacol. 2009, 9:39-45]。還觀察到，食欲素調(diào)控睡眠 及覺醒狀態(tài)，這開辟了失眠癥及其他睡眠病癥的潛在新穎治療方法（ChemelliR.M.等人， Cell, 1999, 98, 437-451)。
[0004] 人類記憶包括多個(gè)具有不同操作原理及不同潛在神經(jīng)元基質(zhì)的系統(tǒng)。在有意識、 陳述性記憶與無意識、非陳述性記憶能力組之間具有重大差別。陳述性記憶進(jìn)一步細(xì)分為 語意記憶及情節(jié)記憶。非陳述性記憶進(jìn)一步細(xì)分為引導(dǎo)學(xué)習(xí)及知覺學(xué)習(xí)、關(guān)于技能及習(xí)慣 的程序性記憶、聯(lián)想性學(xué)習(xí)及非聯(lián)想性學(xué)習(xí)及一些其他記憶。語意記憶是指關(guān)于世界的一 般知識，而情節(jié)記憶是事件的自傳式記憶。程序性記憶是指實(shí)施基于技能的操作（例如動 作技能）的能力。長期記憶是在多階段過程期間經(jīng)由涉及不同腦結(jié)構(gòu)的逐步變化所確立 的，其始自學(xué)習(xí)或記憶獲取或形成。隨后，鞏固所學(xué)習(xí)的事情可穩(wěn)定記憶。在恢復(fù)長期記 憶時(shí)，其可返回不穩(wěn)定狀態(tài)，其中原始內(nèi)容可有所更新、調(diào)節(jié)或破壞。隨后，重新鞏固可再 次穩(wěn)定記憶。在末期階段，長期記憶可抵抗破壞。長期記憶在概念及解剖學(xué)上與工作記 憶不同，后者是維持暫時(shí)性記憶有限量信息的能力。行為研宄已表明，人腦在某些關(guān)鍵時(shí) 間間隔處鞏固長期記憶。記憶鞏固的初始階段可發(fā)生于在我們接觸新觀點(diǎn)或?qū)W習(xí)經(jīng)歷后 的最初數(shù)分鐘內(nèi)。下一及可能的最重要階段可發(fā)生于較長時(shí)期中，例如在睡眠期間；實(shí)際 上，某些鞏固過程已表明具有睡眠依賴性[R.Stickgold等人，Sleep-dependentmemory consolidation;Nature2005,437, 1272-1278]。相信，學(xué)習(xí)及記憶過程在各種神經(jīng)及心理 病癥（例如智能遲滯、阿茲海默氏?。ˋlzheimer'sdisease)或抑郁癥）中根本性地受到 影響。實(shí)際上，記憶損失或記憶獲取缺損是這些疾病的顯著特征，且尚未出現(xiàn)預(yù)防這樣的有 害過程的有效療法。
[0005] 另外，來自活體外及活體內(nèi)研宄的解剖學(xué)及功能證據(jù)表明，內(nèi)源性食欲素 系統(tǒng)與腦的報(bào)答路徑之間具有重要的正相互作用[Aston-JonesG等人，BrainRes 2010, 1314, 74-90;SharfR等人，BrainRes2010, 1314, 130-138]。選擇性藥理學(xué) 0XR-1阻斷減緩尼古丁尋求的暗示及壓力誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)[BoutrelB等人，"Rolefor hypocretininmediatingstress-inducedreinstatementofcocaine-seeking behavior."ProcNatlAcadSci2005, 102(52)， 19168-19173;SmithRJ等人， "Orexin/hypocretinsignalingattheorexinlreceptorregulatescue-elicited cocaine-seeking."EurJNeurosci2009,30(3)，493-503;SmithRJ等人，"Orexin/ hypocretinisnecessaryforcontext-drivencocaine-seeking."Neuropharm acology2010, 58 (1)，179-184]、酒精尋求的暗示誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)[LawrenceAJ等人， BrJPharmacol2006, 148 (6)，752-759]及尼古丁 自投予[HollanderJA等人，Proc NatlAcadSci2008,105(49)，19480-19485;LeSageMG等人，Psychopharmacology 2010, 209 (2)，203-212]。食欲素-1受體拮抗作用亦減弱安非他命（amphetamine)及古柯堿 誘導(dǎo)性CPP的表現(xiàn)[GozziA等人，PLoS0ne2011，6(l)，el6406;HutchesonDM等人，Behav Pharmacol2011，22(2)，173-181]，并減少安非他命及古柯堿的運(yùn)動致敏的表現(xiàn)或發(fā)展 [BorglandSL等人，Neuron2006,49(4)，589_601;QuartaD等人，"Theorexin-lreceptor antagonistSB-334867reducesamphetamine-evokeddopamineoutflowinthe shellofthenucleusaccumbensanddecreasestheexpressionofamphetamine sensitization.''NeurochemInt2010, 56 (1)，11-15] 〇
[0006] 藥物減輕成癮的效應(yīng)可在用作動物模型的正?；蛴绕涿舾械牟溉閯游镏羞M(jìn) 行建模[例如參見Spealman等人，Pharmacol.Biochem.Behav. 1999, 64, 327-336 ;或T.S.Shippenberg，G.F.Koob，"Recentadvancesinanimalmodelsofdrugaddiction''， Neuropsychopharmacology:Thefifthgenerationofprogress；K.L.Davis,D. Charney，J.T.Doyle，C.Nemeroff(編輯）2002 ;第 97 章，第 1381 頁至第 1397 頁]。
[0007] 若干匯合線的證據(jù)進(jìn)一步證明食欲素系統(tǒng)作為急性壓力反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的直接作用。 例如，壓力（亦即心理壓力或物理壓力）與喚醒及警覺增加有關(guān)，喚醒及警覺增加繼而由食 欲素控制[Sutcliffe，JG等人，NatRevNeurosci2002,3(5)，339-349]。食欲素神經(jīng)元很 可能參與壓力環(huán)境中行為及生理學(xué)反應(yīng)的協(xié)同調(diào)控[Y.Kayaba等人，Am.J.Physiol.Regul. Integr.Comp.Physiol. 2003, 285:R581_593]D下視丘分泌素/食欲素有助于一些但非全 部壓力及喚醒形式的表現(xiàn)[FurlongTM等人，EurJNeurosci2009, 30 (8)，1603-1614] 〇 壓力反應(yīng)可引起顯著、通常為時(shí)間限制性的生理、心理及行為變化，這些變化可影響食欲、 代謝及進(jìn)食行為[Chrousos，GP等人，JAMA1992, 267 (9) ,1244-1252]。急性壓力反應(yīng)可包 含行為、自主及內(nèi)分泌變化，例如促進(jìn)警覺提高、性欲降低、心率及血壓增加或使血流重定 向以向肌肉、心臟及腦補(bǔ)充能量[Majzoub，JA等人，EuropeanJournalofEndocrinology 2006, 155(增刊 1)S71-S76]。
[0008] 如上文所概述，食欲素系統(tǒng)調(diào)控諸如睡眠-覺醒循環(huán)、能量平衡、情緒及報(bào)答 等穩(wěn)態(tài)功能。食欲素還參與介導(dǎo)對壓力的急性行為及自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[ZhangW等 人，"Multiplecomponentsofthedefenseresponsedependonorexin:evidence fromorexinknockoutmiceandorexinneuron-ablatedmice.''AutonNeurosci 2006, 126-127, 139-145]。包含所有類型的抑郁癥及雙極性情感障礙的情感病癥的特征 在于"情感"及感情擾亂以及睡眠問題（失眠癥以及睡眠過度）、食欲或重量變化及快樂 減少及對日?；顒踊蛟?jīng)喜歡的活動失去興趣[LiuX等人，Sle印2007,30(1):83-90]。 因此，存在有力的理由證明擾亂食欲素系統(tǒng)可有助于情感病癥的癥狀。例如，在人類中存 在證據(jù)表明，抑郁患者顯示CSF食欲素含量具有遲滯的日變化[SalomonRM等人，Biol Psychiatry2003, 54 (2) ,96-104]。在嚙齒類動物抑郁癥模型中，亦顯示涉及食欲素。例 如，大鼠中抑郁行為狀態(tài)的藥理學(xué)誘導(dǎo)揭露與下視丘食欲素含量增加有關(guān)[FengP等人， JPsychopharmacol2008, 22(7) : 784-791]。小鼠中抑郁癥的慢性壓力模型亦證明，分子食 欲素系統(tǒng)擾亂與抑郁行為狀態(tài)有關(guān)且通過抗抑郁治療來逆轉(zhuǎn)這些分子變化[Nollet等人， NeuroPharm2011，61 (1-2):336-46]。
[0009] 食欲素系統(tǒng)亦參與壓力相關(guān)性食欲/報(bào)答尋求行為（BerridgeCW等人，Brain Res2009,1314,91-102)。在某些情形下，對壓力的調(diào)節(jié)效應(yīng)可與象這樣對食欲/報(bào)答尋求 行為的效應(yīng)互補(bǔ)。例如，〇Xi選擇性食欲素受體拮抗劑能夠預(yù)防古柯堿尋求行為的足部電 擊壓力誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)[Boutrel，B等人，ProcNatlAcadSci2005，102(52)，1 9168_19173]〇 另外，還已知壓力在發(fā)生于停止服藥期間的戒斷中充當(dāng)主要角色（Koob,GF等人，CurrOpin InvestigDrugs2010,11 (1),63-71)〇
[0010] 已發(fā)現(xiàn)食欲素可增加食物攝入及食欲[Tsujino,N、Sakurai,T,PharmacolRev 2009, 61 (2) 162-176]。作為其他環(huán)境因子，壓力可有助于暴食行為，并引起肥胖癥[Adam,TC等人，PhysiolBehav2007,91(4)449-458]。作為人類暴食的臨床相關(guān)模型的動物模型被 闡述于（例如）W.FouldsMathes等人，Appetite2009, 52, 545-553 中。
[0011] 許多目前研宄報(bào)導(dǎo)，食欲素可在若干與喚醒相關(guān)的其他重要功能中起作 用，尤其當(dāng)生物體必須響應(yīng)環(huán)境中的意外壓力源及攻擊時(shí)[TsujinoN及Sakurai T.PharmacolRev. 2009,61:162-176;CarterME、BorgJS及deLeceaL.，CurrOp Pharmacol. 2009, 9:39-45；CBoss、CBrisbare-Roch、FJenck,JournalofMedicinal Chemistry2009, 52:891-903]。食欲素系統(tǒng)與調(diào)控情緒、報(bào)答及能量穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互 作用以維持適當(dāng)警覺狀態(tài)。其功能障礙由此可與警覺、喚醒、覺醒或注意力有所擾亂的許多 心理健康病癥相關(guān)。
[0012] 在測試原發(fā)性失眠癥適應(yīng)癥時(shí)，化合物（2R)-2-{(lS)-6, 7-二甲氧 基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯 基-乙酰胺（W02005/118548)(雙重食欲素受體拮抗劑）在人類中顯示臨床效力。在 大鼠中，已顯示該化合物可降低警覺力（其特征在于積極覺醒及運(yùn)動降低）；且以劑 量依賴性方式增加REM及NREM睡眠所耗費(fèi)的時(shí)間[Brisbare等人，NatureMedicine2007, 13, 150-155]。該化合物進(jìn)一步減弱大鼠中對于條件恐懼及新奇暴露的心血管反 應(yīng)[FurlongTM等人，EurJNeurosci2009,30(8)，1603-1614]。其亦在條件恐懼的 動物模型（大鼠恐懼增加驚駭范型）中具有活性（W02009/047723)，該動物模型涉及恐 懼及焦慮疾?。ɡ缃箲]，包含恐懼癥及創(chuàng)傷后壓力病癥（PTSD))的情緒狀態(tài)。另外，在 利用該化合物治療的大鼠中已證明完整陳述性及非陳述性學(xué)習(xí)及記憶[W02007/105177， HDietrich、FJenck,Psychopharmacology2010,212,145-154]。此外，在淀粉樣蛋白前 體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中于急性睡眠限制之后，該化合物降低淀粉樣蛋白(A0)的腦含量 以及A0 斑塊沉積[JEKang等人，"Amyloid-betadynamicsareregulatedbyorexin andthesleep-wakecycle.'Science2009, 326 (5955): 1005-1007]。假定A0 在腦細(xì) 胞外空間中的累積是阿茲海默氏病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件。通常已知的所謂"淀粉樣蛋 白級聯(lián)假說"將Af3與阿茲海默氏病及由此認(rèn)知功能障礙（表現(xiàn)為學(xué)習(xí)及記憶的缺損）聯(lián) 系在一起。還顯示該化合物在小鼠抑郁癥模型中長期投予時(shí)誘導(dǎo)抗抑郁樣活性[Nollet 等人，NeuroPharm2011，61(1-2):336-46]。此外，已顯示該化合物可減弱暴露于食物氣 味的禁食饑餓大鼠中通過食欲素A誘導(dǎo)的天然活化[MJPrud'homme等人，Neuroscience 2009, 162(4)，1287-1298]。該化合物亦在尼古丁自投予的大鼠模型中展示藥理學(xué)活性 [LeSageMG等人，Psychopharmacology2010, 209(2)，203-212]。另一雙重食欲素受體拮抗 劑N-聯(lián)苯-2-基-1- {[ (1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）硫烷基]乙?；鶀 -L-脯胺酰胺抑制 條件增強(qiáng)物的尼古丁復(fù)發(fā)，并減小嚙齒類動物中通過重復(fù)安非他命投予誘導(dǎo)的行為（運(yùn)動 致敏）及分子（轉(zhuǎn)錄反應(yīng)）變化[Winrow等人，Neuropharmacology2009, 58 (1)，185-94]。
[0013]US7, 105, 538揭示某些[1，3, 4]噁二唑-2, 5-二基化合物（包括兩種例示 的[3-苯基-5-甲基-異噁唑-4-基]-[2-(5_吡啶基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-吡咯 啶-1-基]-甲酮衍生物（CAS登錄號1082288-15-0、1082288-80-9))及其用作抗抑郁劑的 用途。宣稱這些化合物抑制血清素再吸收，且因此具有明顯的抗抑郁及止痛效應(yīng)。已發(fā)現(xiàn) 所測試的[3-苯基-5-甲基-異噁唑-4-基]-[吡咯啶-1-基]-甲酮衍生物在食欲素受 體的檢測極限內(nèi)顯示較低活性或不顯示活性。
[0014]W02006/123249、W02005/044797 及W020