N2,n4-雙(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,及以其作 ...的制作方法
【專利說明】N2,N4-雙（4-(哌嗪H-基）苯基）嘧啶-2, 二胺衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及以其作為活性成分用于預(yù)防 或治療癌癥的組合物
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本專利申請要求于2012年8月10日遞交的韓國專利申請?zhí)枮?0-2012-0087716 的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其內(nèi)容通用引用并入本文。 【背景技術(shù)】 技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開涉及一種新型N2,N4-雙（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二胺衍生物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種用于預(yù)防或治療癌癥的、包含所述化合物作為活性成分 的藥物組合物。
[0004] 相關(guān)摶術(shù)的描沐
[0005] 與能夠規(guī)律可控生長并在必要時抑制生長的正常細(xì)胞不同，癌癥是由無視組織內(nèi) 部所需狀態(tài)而無限增殖的未分化細(xì)胞組成的細(xì)胞群，也被稱為腫瘤。無限增殖的癌細(xì)胞侵 入鄰近組織，在嚴(yán)重的情況下，會引起癌癥轉(zhuǎn)移至體內(nèi)的其他器官，因此伴隨劇烈疼痛最終 導(dǎo)致死亡。
[0006] 根據(jù)美國癌癥協(xié)會（AmericanCancerSociety)的報告，2007年世界上超過一千 兩百萬人被新近診斷出癌癥，并且有七百六十萬人死于癌癥，也就是說，每天約20, 000人 死于癌癥。在韓國，根據(jù)韓國統(tǒng)計局（StatisticKorea) 2006年的報告，排在第一位的死亡 原因便是癌癥。因此，亟需開發(fā)具有極佳治療效果的腫瘤治療劑，以確保能夠減少因癌癥的 發(fā)生及與癌癥抗?fàn)帟r精神和身體上的疼痛，并提高生活質(zhì)量。盡管付出了許多努力，但是正 常細(xì)胞如何轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的確切機(jī)制仍然無法確知，然而各種影響因素諸如外在因素（例 如，環(huán)境因素、化學(xué)品、輻射和病毒）和內(nèi)在因素（例如，遺傳因素和免疫因素）與癌癥的發(fā) 生復(fù)雜相關(guān)。與癌癥的發(fā)生相關(guān)的基因?yàn)橹掳┗蚝鸵职┗?，?dāng)這兩種基因由于外在或 內(nèi)在因素的影響而無法維持平衡時癌癥便發(fā)生了。
[0007] 癌癥主要分為血癌和實(shí)體癌。癌癥幾乎能在身體的各個部位產(chǎn)生，包括肺癌、胃 癌、乳腺癌、肝癌、子宮癌、食道癌、皮膚癌等等。對于癌癥的治療，一些靶向治療劑諸如格列 工 ('Gleevec?)或赫賽'汀〔Herceptin?)已經(jīng)被用于'治療特定癌癥，但是大多數(shù)癌癥的'治 療只能借助于外科手術(shù)、放射治療和抑制癌癥細(xì)胞增殖的化學(xué)治療。但是，因?yàn)楝F(xiàn)有的化學(xué) 治療不是靶標(biāo)特異性治療，因此其由于毒性和抗藥性而具有副作用，并且這些治療往往會 導(dǎo)致治療失敗，而不論治療最初是否成功。因此，為了克服化學(xué)治療的局限，仍然需要開發(fā) 一種抗癌機(jī)制明確的靶標(biāo)特異性治療劑。
[0008] 正因如此，眾多研宄已專注于與腫瘤發(fā)生相關(guān)的特異性分子生物因子來開發(fā)靶標(biāo) 特異性治療劑。具體地，分子生物因子被廣泛應(yīng)用于癌癥的預(yù)后，以及確定應(yīng)該時候化學(xué)治 療還是放射治療。
[0009] 能夠抑制特異性分子生物因子的酪氨酸激酶受體的最具代表性的一種藥物為格 列衛(wèi)（丨Gleevee?)。格列衛(wèi)（Gleevec?)，作為一種通過抑制由慢性髓細(xì)胞性白血病患者 中觀察到的費(fèi)城染色體上發(fā)生染色體易位形成的Bcr-Abl融合基因活性的抗癌劑，并且作 為一種酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑，在向慢性髓細(xì)胞性白血病患者施用時顯示出令人滿 意的治療效果。具有抗癌效果的藥物如酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括用作非小細(xì)胞肺癌 治療劑的表皮生長因子受體（EGFR)、作為酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼（gefitinib)和 厄洛替尼（erlotinib)，以及用作腎細(xì)胞癌治療藥物的索拉非尼（sorafenib)和舒尼替尼 (sunitinib)，但是已知它們具有諸如出血、心臟病、心力衰竭和肝衰竭的副作用。
[0010] 近來，間變性淋巴瘤激酶（ALK)已在人體多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)，并因此作為靶標(biāo)特異 性治療的靶產(chǎn)物而進(jìn)行研宄。
[0011] ALK的腫瘤發(fā)生主要通過研宄在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中所觀察到的間變性淋巴瘤 激酶-核磷蛋白（ALK-NPM)融合基因來確定。一旦ALK通過基因融合被激活，ALK所具有 的酪氨酸激酶便開始表現(xiàn)異常并誘發(fā)癌癥。也就是說，被異常激活的ALK誘導(dǎo)了細(xì)胞的增 殖，抑制了細(xì)胞凋亡以阻止細(xì)胞程序化死亡，重排了細(xì)胞框架并改變了細(xì)胞的形狀。ALK的 致癌轉(zhuǎn)變通過與下游分子（即ALK的靶物）的相互作用而發(fā)生，其中，該下游分子是一種調(diào) 節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)。ALK可與其它或正?；蛑掳┺D(zhuǎn)變的酪氨酸激酶相連接，隨后相互 作用，或可激活其它類型的通路。
[0012] 尤其是，肺癌細(xì)胞中ALK基因與棘皮動物微管相關(guān)蛋白4 (EML4)基因融合并產(chǎn)生 EML4-ALK，EML4-ALK是酪氨酸激酶的一種激活形式。此處，EML4-ALK的致癌能力眾所周知 是依賴于酶活性的，并且Mosse等人已報道在491例神經(jīng)母細(xì)胞瘤受試者中約26%的ALK 基因發(fā)生了擴(kuò)增。此外，已知ALK基因在多種非造血細(xì)胞瘤中表達(dá)，諸如大B細(xì)胞淋巴瘤、全 身性組織細(xì)胞增多病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、橫紋肌肉瘤、 肌纖維母細(xì)胞瘤、乳腺癌和黑素瘤細(xì)胞系。在被稱為炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的罕見病中，多種 ALK融合蛋白被頻繁發(fā)現(xiàn)，因而這些融合蛋白被確信與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。
[0013] 因此，通過阻斷ALK激活通路用于癌癥治療的ALK-NPM治療劑正在進(jìn)行開發(fā)。近 來，G*iz〇tinib'K'_(PF-02341066)，一種由輝瑞（Pfizer)開發(fā)的作為致癌突變的選擇性抑制 劑的藥物和小分子酪氨酸激酶抑制劑的其中一種，已知在治療非小細(xì)胞肺癌中是有效的， 并且于2011年被FDA批準(zhǔn)為一種新藥。
[0014] 此外，諾華（Novartis)的NVP-TAE684 和LDK-378,以及中外制藥（Chugai)的 CH5424802也是已知的可以有效減小間變性大細(xì)胞淋巴瘤以外的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的腫 瘤大小的藥物。
[0015] W02009143389、W02008051547、W02004080980、W02012061415、W02009145856、 US2009/7589200、US2009/7517886和W02005016893指出用于抑制ALK活性的、具有多框架 的候選治療物質(zhì)正在進(jìn)行開發(fā)，并指出嘧啶類衍生物選擇性地抑制ALK活性，因而可被開 發(fā)為抗癌劑。這些化合物盡管都具有體內(nèi)和體外活性，但是據(jù)報道它們?nèi)源嬖趩栴}，諸如對 不同激酶如胰島素受體的選擇性的退化，并具有對心臟的副作用。
[0016] 與此同時，激活的Cdc42-相關(guān)激酶（ACK1)，一種非受體酪氨酸激酶，是一種促進(jìn) 生長的酪氨酸激酶基因。ACK1可通過多種信號通路激活Cdc42、Rac和FAK，并且也被稱為 一種用于通過網(wǎng)格蛋白調(diào)節(jié)內(nèi)吞作用的元件（device)。
[0017] 近來，已經(jīng)對ACK1與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性進(jìn)行了積極的研宄。
[0018] 首先，Mahajan，N.P.發(fā)現(xiàn)雄激素受體（AR)的活動產(chǎn)生去勢抵抗性前列腺癌， 其中，ACK1對雄激素受體進(jìn)行磷酸化以增強(qiáng)其活性因而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生（CancerRes. Vol. 65,（2005)p. 10514 ;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol. 104,（2007)p. 8438)。此外，van derHorst,E.H.揭示ACK1的過度表達(dá)提高了癌細(xì)胞系的運(yùn)動性及侵襲能力，從而促進(jìn)了 癌癥的轉(zhuǎn)移（Proc.natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol. 1032,（2005)p. 15901)。尤其是，ACK1 對 含有氧化還原酶（Wwox)的WW結(jié)構(gòu)域進(jìn)行磷酸化，這已知可以抑制癌細(xì)胞，而伴隨的泛素 化誘導(dǎo)其發(fā)展以引起Wwox分解，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而妨礙癌癥的治療（CancerRes. Vol. 65, (2005)p. 10514；Cancerres.Vol. 61, (2001)p. 8068) 〇
[0019] 因此，顯然ACK1與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移高度關(guān)聯(lián)，因而亟需對ACK1進(jìn)行研宄和開 發(fā)，并且這對于預(yù)防和治療癌癥也是必要的。
[0020] 因此，本申請發(fā)明人在致力于開發(fā)一種對ALK有抑制效果的化合物時，發(fā)現(xiàn)具有 特定結(jié)構(gòu)的N2,N4-