厄他培南中間體的制備
【專利說明】厄他培南中間體的制備
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物的制備、特別是可用作用于制備抗生素、優(yōu)選卡己培南抗生素、 更優(yōu)選厄他培南及其鹽的中間體的化合物的制備。
[0002]背景現(xiàn)有巧術(shù)
[0003] 厄他培南（CAS登記號 153832-46-3;IUPAC名 稱：（4R，5S，6巧-3-[ (3S，5S) -5-[ (3-駿基苯基）氨基甲酯基]化咯燒-3-基]硫燒 基-6-(l-哲基己基）-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)化2.0]庚-2-締-2-甲酸）是卡己 培南抗生素，結(jié)構(gòu)為：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物或其溶劑化物
其中所述PG基團(tuán)各自且獨(dú)立地是能保護(hù)羧酸官能團(tuán)的保護(hù)基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所有的PG基團(tuán)是相同的或其中PG基團(tuán)中至少兩個是相 同的。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中PG基團(tuán)各自選自芐基、亞甲基取代的芐基、對位取代 的芐基、鄰位取代的芐基或間位取代的芐基，其中取代基優(yōu)選選自硝基、甲氧基基團(tuán)或鹵化 物；其中所述PG基團(tuán)更優(yōu)選選自對硝基芐基、鄰硝基芐基、間硝基芐基、對甲氧基芐基、鄰 甲氧基芐基或間甲氧基芐基、對氯芐基、鄰氯芐基，最優(yōu)選是對硝基芐基。
4. 權(quán)利要求1至3的化合物，其中式（I)的化合物或其溶劑化物為結(jié)晶或無定形形式。
5. 權(quán)利要求1或4的化合物，其中式（I)的化合物是式（la)的化合物
6. 結(jié)晶的式（la)的化合物。
7. 通過如權(quán)利要求10或12中所定義的方法得到的或可得到的結(jié)晶的式（la)的化合 物。
8. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物在制備（41?，55,65)-3-[(35,55)-5-[(3-羧基苯 基）氨基甲?；鵠_吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(l-羥乙基）-4_甲基-7-氧代-1-氮雜二 環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其鹽的方法中的用途。
9. 在制備（41?，55,65)-3-[(35,55)-5-[(3-羧基苯基）氨基甲?；鵠-吡咯烷-3-基] 硫烷基-6- (1-羥乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸或其鹽 的方法中的權(quán)利要求8的用途，所述方法從以下的式（II)和式（III)的化合物或其鹽起始
10.制備式⑴的化合物或其溶劑化物的方法
其中所述PG基團(tuán)如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)中所定義；優(yōu)選其中所述化合物是權(quán)利 要求5或6的式（la)的化合物， 所述方法包括步驟a):將式（II)的化合物，
與式（III)的化合物或其鹽反應(yīng)，
得到式（IV)的化合物或其鹽
和步驟b):將式（IV)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物或其溶劑化物， 及任選步驟C):從式（I)的化合物的溶液中結(jié)晶式（I)的化合物或其溶劑化物。
11.制備式（VI)的化合物或其鹽、優(yōu)選其式（VII)的一鈉鹽的方法，
所述方法包括步驟a):將式（II)的化合物
與式（III)的化合物或其鹽反應(yīng)
得到式（IV)的化合物或其鹽
和步驟b):將式（IV)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物或其溶劑化物
其中所述PG基團(tuán)在權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)中被定義； 和步驟d):將式（I)的化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)化為式（VI)的化合物，該步驟任選在從 式（I)的化合物的溶液中結(jié)晶式（I)的化合物或其溶劑化物的步驟c)之后。
12. 制備式⑴的化合物或其溶劑化物的方法
其中所述PG基團(tuán)在權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)中被定義；優(yōu)選其中所述化合物是權(quán)利 要求5或6的式（la)的化合物； 所述方法包括步驟b):將式（IV)的化合物或其鹽
轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物或其溶劑化物， 及任選步驟c):從式（I)的化合物的溶液中結(jié)晶式（I)的化合物或其溶劑化物。
13. 制備式（VI)的化合物或其鹽、優(yōu)選其式（VII)的一鈉鹽的方法，
所述方法包括步驟b):將式（IV)的化合物或其鹽
轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物或其溶劑化物
其中所述PG基團(tuán)如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)中所定義； 和步驟d):將式（I)的化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)化為（VI)的化合物，該步驟任選在從式 (I)的化合物的溶液中結(jié)晶式（I)的化合物或其溶劑化物的步驟c)之后。
14.制備式（VI)的化合物或其鹽、優(yōu)選其式（VII)的一鈉鹽的方法，
所述方法包括步驟d):將式（I)的化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)化為式（VI)的化合物
其中所述PG基團(tuán)如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)中所定義； 其任選在從式（I)的化合物的溶液中結(jié)晶式（I)的化合物或其溶劑化物的步驟c)之 后。
15.制備如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)中所定義的式（I)的化合物的方法，其包括從式 (I)的化合物的溶液中結(jié)晶式（I)的化合物的步驟c)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物的制備、特別是可用作用于制備抗生素、優(yōu)選卡巴培南抗生素、更優(yōu)選厄他培南及其鹽的中間體的化合物的制備。
【IPC分類】C07D477-08, C07D477-20
【公開號】CN104703986
【申請?zhí)枴緾N201380053067
【發(fā)明人】H·倫加爾, B·恩德爾, W·費(fèi)爾曼
【申請人】桑多斯股份公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年10月11日
【公告號】CA2887098A1, EP2906561A1, US20150274732, WO2014057079A1