黃病毒科病毒的大環(huán)抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請依據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2012年6月8日提交的美國臨時申請系列號 61/657, 562的權(quán)益，通過引用將其全部合并入本文中。
技術領域
[0003] 本申請?zhí)峁┝艘种撇《镜男禄衔?、含有此類化合物的組合物和包括給藥此類化 合物的治療方法。
【背景技術】
[0004] 包含黃病毒科（Flaviviridae)的RNA病毒包括至少H個可區(qū)別的屬，包括癌 疫病毒屬（pestiviruses)、黃病毒屬（flaviviruses)和丙肝病毒屬化巧aciviruses) Kalisher等，J.Gen.Virol. 1993, 70, 37-43)。盡管癌疫病毒屬引起許多經(jīng)濟上重要的動物 疾病，如牛病毒性腹瀉病毒炬VDV)、古典豬癌病毒（CSFV，豬霍亂）和綿羊邊界疾病炬DV)， 但它們在人類疾病中的重要性很少得到充分的表征（Moennig，V.等，Adv.Vir.Res. 1992， 48, 53-98)。黃病毒屬導致重要的人疾病，如登革熱和黃熱病，而丙肝病毒屬引起人的丙肝 病毒感染。由黃病毒科引起的其他重要病毒感染包括西尼羅河病毒（WNV)、日本腦炎病毒 CJEV)、蠟傳腦炎病毒、化njin病毒、墨累溪谷腦炎、圣路易斯腦炎、奧姆斯克（Omsk)出血熱 病毒和茲卡狂化a)病毒。
[000引丙肝病毒做V)是全世界的慢性肝病的主要原因炬oyer,N.等，J化patol. 32:98-112,2000)，因此目前抗病毒研究主要的焦點是針對治療人慢性HCV感染的 改進方法的研發(fā)值iBesceglie,A.M.和Bacon,B.R.,科學美國（ScientificAmerican), 10 月：80-85，（1999) ;Gordon,C.P.等，J.Med.Qiem. 2005,48，l-20;Maradpour,D.等，化1:. Rev.Micro. 2007, 5 巧），453-463)。Dymock等在AntiviralQiemistry&Chemotherapy(抗 病毒化學&化療），11:2:79-95(2000)中綜述了多種HCV治療。由于在慢性感染病人中每 天巨大量的病毒產(chǎn)生和HCV病毒的高自發(fā)突變性，患有慢性HCV感染的病人的病毒學治愈 是難W實現(xiàn)的（Neumann等，Science1998,282,103-7sF'ukimoto等，化patology, 1996, 24， 351-4;Domingo等，Gene，1985,40，l-8;Martell等，J.Virol. 1992,66, 3225-9)。
[0006] 目前，主要存在兩種抗病毒化合物用于治療人慢性HCV感染，核巧類似物病毒哇， W及干擾素-a(IFN)。單單病毒哇對降低病毒RNA水平是無效的，且具有明顯的毒性，已知 能誘發(fā)貧血。已經(jīng)報道IFN和病毒哇的組合能有效控制慢性丙肝（Scott,L.J.等，Drugs 2002,62, 507-566)，但不到一半給予該種治療的病人顯示出持久的益處。因此，需要研發(fā)更 有效的抗-HCV治療。
[0007] 大環(huán)sanglife虹in和衍生物是免疫調(diào)節(jié)劑，并且W獨特的方式結(jié)合膚醜-脯氨醜 順 / 反異構(gòu)酶（PPIase)親環(huán)蛋白（W0 97/02285 ;W0 98/07743J.Am.Chem.Soc2003,125， 3849-3859 ;J.Org.Qiem. 2000,65,9255-9260 ;Angew.Qiem.Int.Ed. 1999,38,2443-2446)。 親環(huán)蛋白是在體內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白折疊并抑制丙肝病毒的膚醜-脯氨醜順/反異構(gòu)酶（PPIase) (Lin等，W02006/138507)。然而，sanglife虹in或其衍生物中沒有一種已經(jīng)能用于人抗病 毒治療。因此，對研發(fā)具有抗黃病毒科病毒活性及特別是抗HCV活性的大環(huán)sanglife虹in 存在著持續(xù)的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在一個實施方案中，提供了由通式I表示的化合物：
[0009]
【主權(quán)項】
1.通式I的化合物：
或其藥物學上可接受的鹽、同位素、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、互變異構(gòu)體、酯 或前藥，其中： A是鍵、-0-、-S(0)n_、-NH-、_N((C「C4)烷基）-或（C「C2)亞烷基；
其中B是亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基或雜環(huán)亞烷基； A2是-CH(R8)-亞芳基、-CH(R8)-雜亞芳基、-CH(R8)-雜環(huán)亞烷基、-CH(R8)-環(huán)亞烷 基、亞芳基、雜亞芳基或環(huán)亞烷基，其中A2可選被一個或多個選自由氧、-OR9、-SR9、-S(0) 氧基、氰基和（Q-Q)烷基組成的組的取代基取代； X1是鍵、-0_、-NH-、-N((C「(；）烷基）-或雜環(huán)亞烷基； R1和R2獨立地是H、（CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、鹵素、氰基或（CrC4)烷 ?；换? R1和R2,與它們倆都連接的碳合在一起時，形成-C( = 0)-、-C( =S)-或-C(=N(CrC4)烷基 R3是H或（Ci-C4)烷基，其可選被鹵素、氰基、羥基或（Ci-C4)烷氧基取代； 廣和^獨立地是H、（C「C8)烷基、芳基、芳基（C「C4)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基（CrC4) 烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基（Ci-C；)烷基，其中R45PR4b中的每一個可選被一個或多個選自由氰 基、（Q-Q)烷氧基、-COOl-CWO-^-Q)烷基、鹵素、羥基、氨基、單（Q-Q)烷基氨基、二 (crc8)烷基氨基、-c(o)-單（crc8)烷基氨基、-c(o)-二（crc8)烷基氨基、-c(o)-雜環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中每個取代基可選被一個或多個鹵 素、雜環(huán)烷基或芳基取代； 心和1?513獨立地是H、（C「C8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、（CrC8)烷氧基、芳基、 雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基（Ci-C；)烷基、環(huán)烷基（Ci-C；)烷基或雜環(huán)烷基（Ci-C；)烷基，其中R5a 和R5b獨立地可選被一個或多個選自由-N3、氰基、-COOH、鹵素、羥基、氨基、單-(Q-Q)烷基 氨基、二（Q-Q)烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，或 R1iPR5b-起形成具有通式（a)的螺環(huán)：
其中通式（a)的一個或多個碳環(huán)原子可選被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式（a)的 環(huán)原子可選被一個或多個選自由鹵素、羥基、-nh2、-c(o)o-(c「c8)烷基、-C(0)_二（Q-Q) 烷基氨基、-以0)-((：1-(：8)烷基、-(：(0)-雜環(huán)烷基、-5(0) 21?1°、-〇51〇?23°)3、（(：1-(；)烷基、氰基 (CrC4)烷基、鹵代（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、（CrC8)烷?；头蓟–rC4)烷基組成的 組的取代基取代； R6a、R6b、立地是H、羥基、氰基、（C「C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、 (CrC8)烷氧基、-CH2CH2CR9( =N(CrC4)烷氧基）、芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、-SR9、-S(0) R9、-S(0)2R9或-N(R9)2，其中R6a、R6b、R、PR71^的每一個可選被一個或多個選自由鹵素、 羥基、氰基、（Q-C；)烷基、（Q-Q)烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、單沁-(：8)烷基氨基、 二（C「C8)烷基氨基、-NHS(0)R9、-NHC(0)R9、-0C(0)-(C「C8)烷基、-C(0)0-(C「C8)烷基和 (?！?。8)烷?；M成的組的取代基取代，其中每個-〇。(〇)-(。「。 8)烷基或（?！?。8)烷?；?選被一個或多個氨基、-0C(0)0-(&-(；)烷基或-Si(R1%取代；或 R2iPR6b-起形成具有通式（a)的螺環(huán)； 每個R8獨立地是H、（C「C4)烷基、鹵代（Q-C；)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基，其中R8可選被_(?、4〇?9)2、-〇^〇? 9)2或氰基取代； 每個R9獨立地是H、（C「C4)烷基、（C2-C4)烯基或（C2-C4)炔基； 每個R1(l獨立地是H、（CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、環(huán)烷基（CrC4)烷基或 芳基，其中R1CI可選被一個或多個鹵素取代； 每個n獨立地是0、1或2 ;和m是 1、2、3、4 或 5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是亞甲基。
3. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中A1是亞乙烯基、亞丙烯基、乙烯基、丙 烯基、氧丙烯基、氧亞丙烯基、亞吡唑基、亞苯基或亞嘧啶基。
4. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中Aj
根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中A2是-CH(RB)-亞芳基或-CH(R8)-雜 亞芳基。 2 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，A2是-CH(R8)-亞喹啉基、-CH(R8)-異亞 喹啉基、-CH(R8)-亞萘啶基、-CH(R8)-亞噌啉基、-CH(R8)-亞喹喔啉基、-CH(R8)-亞苯基 或-CH(R8)-鹵代亞苯基。 3 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中A2是
8. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中X1是-0-或-NH-。
9. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中R1和R2,與它們倆都連接的碳合在一 起時，形成-C( = 0)_。
10. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是H。
11. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中1?63是1且1?613是11或（Ci-C；)烷基， 或R6iPR6b-起形成具有通式（a)的螺環(huán)。
12. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中RlPR6b形成

13. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是H;R53是H;R513是H、（CrQ)烷 基、羥基（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、疊氮基（CrC8)烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基 (CrC4)烷基、環(huán)烷基（CrC4)烷基、雜環(huán)烷基（CrC4)烷基或芳基雜環(huán)烷基（CrC4)烷基；R6a 是H;和儼是H、（C烷基或羥基（CfC；)烷基。
14. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中X1是-0-或-NH- ;R1和R2,與它們倆 都連接的碳合在一起時，形成_C( = 0) - ;R3是H;R43是H;R413是甲基；R&是H和R5b是異丙 基、丙烯基或丙炔基，和R8是甲基。
15. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，所述化合物是通式II的化合物：
或其藥物學上可接受的鹽、同位素、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、互變異構(gòu)體、酯 或前藥，其中： A2是-CH(R8)-亞芳基、-CH(R8)-雜亞芳基、-CH(R8)-雜環(huán)亞烷基、-CH(R8)-環(huán)亞烷基 或環(huán)亞烷基；
X1 是鍵、_0_、_NH、-N(CH3)_ R3是H或（C「C4)烷基； 廣和^獨立地是H、（C「C8)烷基、芳基、芳基（C「C4)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基（CrC4) 烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基（Ci-C；)烷基，其中R45PR4b中的每一個可選被一個或多個選自由氰 基、（Q-Q)烷氧基、-COOl-CWO-^-Q)烷基、鹵素、羥基、氨基、單（Q-Q)烷基氨基、二 (CrC8)烷基氨基、-C(0)-單（CrC8)烷基氨基、-C(0)-二（CrC8)烷基氨基、-c(o)-雜環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中每個取代基可選被一個或多個鹵 素、雜環(huán)烷基或芳基取代； R5是（C「C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、（Q-Q)烷氧基、芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、 芳基（Ci-C；)烷基、環(huán)烷基（Ci-C；)烷基或雜環(huán)烷基（Ci-C；)烷基，其中R5可選被一個或多個 選自_N3、氰基、-COOH、鹵素、羥基、氨基、單-(Q-Q)烷基氨基、二（Q-Q)烷基氨基、芳基和 雜芳基的取代基取代， ?和^獨