一種痛風新化合物及制備方法、用途及其藥物制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥學領域，具體涉及一種式I所示新化合物異羥肟酸lesinurad及 其制備方法及含有該新化合物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為高尿酸血癥和 痛風藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 痛風是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少而致的血尿酸水平升高，單鈉尿酸鹽晶 體在關節(jié)、軟骨和腎臟等沉積所致的一種代謝性疾病。其主要表現(xiàn)為反復發(fā)作性關節(jié)紅、 月中、熱、痛與功能障礙，甚至關節(jié)畸形、腎石病及尿酸性腎病。而尿酸排泄減少或生成增多所 致的高尿酸血癥是痛風的主要病因。
[0003] 近年來，痛風及高尿酸血癥的患病率逐年上升。流行病學研宄表明，美國成年人痛 風患病率為3. 9%，全美有約830萬痛風患者。在中國，成人高尿酸血癥的患病率為8.4%， 且男性高于女性，分別為9. 9%、7. 0% ;城市居民明顯高于農(nóng)村居民，分別為14. 9%、6. 6% ; 人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（⑶P)水平較高的地區(qū)，高尿酸血癥患病率也較高。
[0004] 高尿酸血癥不僅是痛風的直接誘因，還與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血 管疾病、慢性腎病等密切相關。
[0005]目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有3大類：黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽陰 離子轉運蛋白1 (URAT1)抑制劑和尿酸氧化酶。
[0006] 黃嘌呤氧化酶抑制劑是以黃嘌呤氧化酶作為靶點，通過抑制其作用減少尿酸生 成，從而有效降低血尿酸水平。其臨床代表藥物為別嘌呤醇、非布索坦及托匹司他。
[0007] 尿酸氧化酶是一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，存在 于多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，但不存在人類體內(nèi)。尿囊素是一種惰性和水溶性嘌呤代謝物，易于排 泄，主要經(jīng)腎臟排泄。由于人體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳動物那樣迅速氧化消除尿 酸。因而，通過引入外源性尿酸氧化酶可降低體內(nèi)的血尿酸水平。研宄顯示，尿酸氧化酶能 夠加速痛風石的溶解，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風患者。臨床代表藥物 有拉布立酶、培戈洛酶等。
[0008]URAT1是一個重要的腎臟尿酸鹽轉運體，主要位于腎皮質近曲小管的上皮細胞刷 狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收。URAT1基因突變將導致低尿酸血癥，而URAT1 基因敲除小鼠也表現(xiàn)出尿酸排除增加和低尿酸血癥，提示URAT1是腎臟尿酸代謝的重要 轉運蛋白。URAT1抑制劑通過抑制腎臟URAT1對尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血 尿酸水平的效果顯著。臨床在用的代表藥物為苯溴馬隆及丙磺舒，二者藥物在國外由于副 作用已經(jīng)被拒絕使用，但在國內(nèi)運用比較普遍。
[0009]lesinurad(RDEA-594)是一種新型URAT-1抑制劑，是化合物RDEA-806的代謝 產(chǎn)物，由Ardea公司研發(fā)。阿斯利康公司于2012年耗資12.6億美元收購Ardea公司 獲得了該藥。阿斯利康公司同時還開發(fā)了lesinurad與別嘌呤醇的復方制劑，目前也已進 入III期臨床研宄。lesinurad單用或聯(lián)合黃嗓呤氧化酶抑制劑均可有效降低血尿酸濃 度，并可用于治療別嘌呤醇不耐受患者或療效不佳的患者，聯(lián)合用藥時甚至可使應答率提 高到90%。研宄顯示，別嘌呤醇療效不佳患者，采用別嘌呤醇+lesinurad的療效優(yōu)于別嘌 呤醇+非布司他，應答率可分別達到86%、41%。
[0010] Lesinuard的基本情況如下： 通用名：lesinuard。
[0011]別名：RDEA594。
[0012] 化學名：2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基）-紐-1，2,4-三氮唑-3-硫烷基]醋酸 鈉。
[0013]CAS：878672-00-5〇
[0014]分子式：C17H14BrN302S。
[0015] 相對分子質量：404. 28。
[0016]原研公司：Ardea Biosciences〇 [0017] 結構式：
【主權項】
1. 一種新化合物異輕M虧酸lesinurad，化學名稱為2-[5_溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘 基）-4H-1，2, 4-三氮唑-3-硫烷基]-N-羥基乙酰胺，其結構式如式I所示：
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種新化合物異輕聘酸Iesinurad的制備方法，其特征在 于： 技術路線如下：
3. 根據(jù)權利要求2所述的新化合物異輕聘酸Iesinurad的制備方法，其特征在于：步 驟4合成4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯采用二硫化碳-有機堿-磺酰氯分解法體系，其中 所述有機堿為二乙烯二胺、4-吡啶基吡啶或三乙胺，特別優(yōu)選二乙烯二胺；所述的磺酰氯 為甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，特別優(yōu)選甲苯磺酰氯。
4. 根據(jù)權利要求2所述的一種新化合物異輕聘酸Iesinurad的制備方法，其特征在于： 步驟9合成新化合物異羥肟酸Iesinurad采用相轉移催化法。
5. 根據(jù)權利要求4所述的一種新化合物異輕聘酸Iesinurad的制備方法，其特征在于： 所述的催化劑選用四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、18-冠醚、聚乙二醇4000,優(yōu)選四丁 基氯化銨；按摩爾比，Iesinurad甲酯：鹽酸羥胺：質量濃度為25°/『42%水溶液：四丁基氯化 按為I:I. 1~1. 2:2. 5~3. 5: 0? 02~0? 1。
6. 根據(jù)權利要求4所述的一種新化合物異輕聘酸Iesinurad的制備方法，其特征在于： 反應溫度為15~30°C。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種新化合物異羥肟酸Iesinurad在制備治療高尿酸血癥和 痛風藥物中的用途。
8. 根據(jù)權利要求1所述的一種新化合物異羥肟酸Iesinurad在制備治療痛風性關節(jié)炎 藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I所示的一種新化合物羥肟lesinurad、其制備方法以及含有該新化合物的藥物組合物、制劑及其在制備藥物中的應用。該新化合物的制備方法，將lesinurad甲酯在鹽酸羥胺的作用下發(fā)生反應而得。本發(fā)明方法具有原料易得，反應條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率及純度高。本發(fā)明的新化合物對高尿酸血癥、痛風、關節(jié)炎及痛風性關節(jié)炎有針對性的治療作用，且具有高效、低毒、高的代謝穩(wěn)定性的特點，具廣闊的應用前景。
【IPC分類】A61P19-06, A61K31-4196, C07D249-12
【公開號】CN104710374
【申請?zhí)枴緾N201510173070
【發(fā)明人】徐奎, 劉經(jīng)星, 曽飛
【申請人】安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年4月14日