一種1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺?；交?乙酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品制備技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種1-化-甲基化 晚-3-基）-2-(4-甲橫酷基苯基）己酬的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-(6-甲基化晚-3-基）-2-(4-甲橫酷基苯基）己酬（式I)是非醬體類抗炎藥依 托考昔巧toricoxib)的關(guān)鍵中間體，其制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道主要有如下路線：
[0003] 路線一 ；Ian W. Davies, et. al. , Merck&Co. , New Jersey: J. Org. Qiem. 2000, 65, 84 15-8420 ;該路線如下圖所示，W 2-甲基煙醒為原料再經(jīng)過(guò)Horner-Wittig reaction及水 解后得到產(chǎn)品。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1-(6-甲基吡啶-3-基）-2-(4-甲磺?；交┮彝闹苽浞椒ǎ涮卣髟?于：該方法是以對(duì)甲砜基芐基鹵（式II)為原料，與活化后的鋅粉反應(yīng)制備得到鋅試劑（式 III)后再在金屬催化劑作用下與6-甲基煙酰氯（式IV)發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶得到目標(biāo) 產(chǎn)物（式I)，反應(yīng)式如下
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：鋅粉的粒徑大小為200-800目。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的金屬催化劑為Fe (acac) 3或 Ni (acac)2，用量為6-甲基煙酰氯的l-5mol%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：重結(jié)晶采用的溶劑為DMF、苯甲醚、四 氫呋喃和水的混合溶劑、甲醇和水的混合溶劑、異丙醇和水的混合溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 鋅粉的活化：在有機(jī)溶劑存在下，鋅粉與三甲基氯硅烷混合后加熱回流反應(yīng)， 完畢后冷卻至室溫，得到含活化鋅粉的有機(jī)溶劑，三甲基氯硅烷的用量為鋅粉質(zhì)量的 5% -10% ； 2) 鋅試劑（式III)的制備：在上述含活化鋅粉的有機(jī)溶劑中，滴加原料對(duì)甲砜基芐基 鹵（式II)的有機(jī)溶劑的混合溶液，在40-1KTC的溫度下充分反應(yīng)，過(guò)濾；濾液用稀鹽酸洗 滌，水洗滌，合并水層，萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸餾溶劑后，得到鋅試劑（式III); 3) 縮合反應(yīng)：在有機(jī)溶劑和金屬催化劑存在下，0-80°C的溫度下，向鋅試劑中滴加預(yù) 先與有機(jī)溶劑混合的6-甲基煙酰氯（式IV)溶液，完畢后在0-80°C的溫度下反應(yīng)，反應(yīng)充 分后用飽和氯化銨溶液猝滅，采用二氯甲烷萃取，得到粗品，繼續(xù)采用溶劑重結(jié)晶方法，得 到高純度的目標(biāo)產(chǎn)品（式I)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟1)和步驟2)中的有機(jī) 溶劑為二氯甲烷、氯仿或甲苯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟3)中的有機(jī)溶劑為四氫 呋喃或甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟2)中的反應(yīng)溫度為 40-45。。。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟3)中的反應(yīng)溫度為 20-65。。。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺?；交?乙酮的制備方法。一種1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺?；交?乙酮的制備方法，該方法是以對(duì)甲砜基芐基鹵(式II)為原料，與活化后的鋅粉反應(yīng)制備得到鋅試劑(式III)后再在金屬催化劑作用下與6-甲基煙酰氯(式IV)發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物(式I)，反應(yīng)式如下本發(fā)明的工藝合成路線短，操作簡(jiǎn)單，原料成本相對(duì)便宜，產(chǎn)品通過(guò)精制后純度高，HPLC檢測(cè)≥99.5％，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213-50
【公開號(hào)】CN104725300
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510091244
【發(fā)明人】李昌龍, 何國(guó)金, 韓斌, 陶偉堅(jiān), 張達(dá)
【申請(qǐng)人】寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年2月28日