一種Ivacaftor的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種Ivacaftor的新晶型D及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
[0002] 背景介紹
[0003] Ivacaftor于2012年1月31日FDA批準(zhǔn)上市，用于治療囊性纖維化（cystic fibrosis, CF)，是由Ve;rtex化armaceuticals公司開(kāi)發(fā)的，商品名Kalydeco。囊性纖維化 是一種遺傳疾病，主要W慢性梗阻性肺部病變、膜腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升 高為主要特征。囊性纖維化是白人中最常見(jiàn)的影響生存壽命的遺傳性疾病，是由囊性纖維 化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic firbrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 的突變產(chǎn)生，CFTR的缺陷在此病的發(fā)生過(guò)程中起到了很大的作用，而ivacaftor則正是通 過(guò)提高CFTR的作用來(lái)達(dá)到治療目的的，該種口服藥可W增加細(xì)胞表面CFTR通道的開(kāi)放時(shí) 間，體外實(shí)驗(yàn)證明，ivacaftor可W提高G551D-CFTR蛋白的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性，從而在源頭 上阻斷CF的發(fā)病。Ivacaftor的結(jié)構(gòu)式如下；
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種Ivacaftor的新晶型D，其特征在于：該晶型的粉末X-衍射圖以2 9角 表示在 4. 082±0. 2 °、6. 135±0. 2 °、7. 563±0. 2 °、8. 374±0. 2 °、9. 184±0. 2 °、 11.705±0.2°、12.306±0.2°、17.858±0.2°、18.759±0.2°、20.92±0.2° 處具有特 征峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Ivacaftor的新晶型D，其特征在于：該晶體的粉末X-射 線衍射圖中，2 0角在4. 082±0. 2°處的峰強(qiáng)比為100%，2 0角在7. 563±0. 2°處的峰強(qiáng) 比不低于28%，2 0角在8. 374±0. 2°處峰強(qiáng)比不低于2〇%，2 0角在11.705±0. 2°處峰 強(qiáng)比不低于2〇%，2 0角在12. 306±0. 2°處峰強(qiáng)比不低于21%，2 0角在17. 858±0. 2° 處峰強(qiáng)比不低于25%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Ivacaftor的新晶型D，其特征在于：該晶型的紅外 吸收光譜在 3332cm-l、3113cm-l、2954cm-l、1649cm-l、1526cm-l、1475cm-l、1400cm-l、 1286cm-l、1191cm-l、766cm-l處具有特征吸收峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Ivacaftor的新晶型D，其特征在于：通過(guò)DSC跡線來(lái)表 征，所述DSC跡線包括在288. 85±2°C和311. 54±2°C處的吸熱峰。
5. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的Ivacaftor新晶型D的制備方法，其特 征是，包括以下步驟：將Ivacaftor分散于乙腈和水的混合溶液中，加熱至使固體溶解，緩 慢冷卻析晶，過(guò)濾，干燥，即得Ivacaftor的結(jié)晶。
6. 如權(quán)利要求5所述的Ivacaftor新晶型D的制備方法，其特征是，所述乙腈、水和 Ivacaftor的體積比為6~20:1~4:1，所述的加熱溶解溫度為40°C至回流溫度，所述的冷 卻析晶溫度為-15°C~30°C，所述的冷卻時(shí)間為3小時(shí)以上，所述的干燥方式為真空干燥。
7. 如權(quán)利要求6所述的Ivacaftor的新晶型D的制備方法，其特征是，所述乙腈、水和 Ivacaftor的體積比為9~11:1~2:1，所述的加熱溶解溫度為80°C，所述的冷卻析晶溫 度為-KTC~25°C;所述的冷卻時(shí)間為12~24小時(shí)，所述真空干燥的方式的溫度為30~ 60°C;干燥時(shí)間為6~24小時(shí)。
8. 如權(quán)利要求5-7所述的Ivacaftor的新晶型D的制備方法，其特征是，還包括脫色的 步驟。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種Ivacaftor的新晶型及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。所述晶型的制備方法為：將Ivacaftor分散于結(jié)晶溶劑中，加熱使固體溶解，緩慢冷卻析晶，過(guò)濾，干燥，即得Ivacaftor的結(jié)晶。該新晶型粉末X-射線衍射圖以2θ角表示在4.082±0.2°、6.135±0.2°、7.563±0.2°、8.374±0.2°、9.184±0.2°、11.705±0.2°、12.306±0.2°、17.858±0.2°、18.759±0.2°、20.92±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明提供的Ivacaftor的新晶型純度高、穩(wěn)定性好，該晶型制備方法工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高、環(huán)境友好。
【IPC分類】C07D215-56
【公開(kāi)號(hào)】CN104725314
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510126289
【發(fā)明人】李碩梁, 楊成武, 吳騰, 李綱琴, 高強(qiáng), 鄭保富
【申請(qǐng)人】上海皓元化學(xué)科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年3月23日