一種愛(ài)曲伯帕的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種有機(jī)合成方法，具體的說(shuō)是涉及一種愛(ài)曲伯帕的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 英國(guó)葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的愛(ài)曲伯帕（eltrombopag olamine,商品名為 Promacta)中文化學(xué)名稱；3c- {(2Z) -2-[1- (3,4- 二甲苯基）-3-甲基-5-氧代-1, 5- _. 氨-4H-化哇-4-亞基]脫基}-2c-羥基-3-聯(lián)苯基甲酸-2-氨基己醇鹽（1 ;2);分子式：
[0003] C2甜22M04 ;相對(duì)分子質(zhì)量；564. 65 ;CAS 登記號(hào)；496775-61-2。于 2008 年 11 月 獲得抑A批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白治療無(wú)效或脾切除 術(shù)后慢性特發(fā)性血小板減少性紫薇（IT巧患者。2012年11月19日批準(zhǔn)小分子血小板生成 素受體激動(dòng)劑eltrombopag (商品名：Promacta)用于慢性丙型肝炎患者的血小板減少癥治 療。在美國(guó)W外的其它地方藥名為Revolade。
[0004]目前，有文獻(xiàn)報(bào)道的愛(ài)曲伯帕的合成主要有W下幾種方法：
[0005] 史密絲克萊恩比徹姆公司在2001年在中國(guó)申請(qǐng)的CN01813340專利中報(bào)道了兩條 關(guān)于愛(ài)曲伯帕的合成路線法見(jiàn)下式：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種愛(ài)曲伯帕的制備方法，包括下列步驟： (a) 在有機(jī)溶劑中，利用溴代試劑將鄰硝基苯酚選擇性合成2-溴-6-硝基苯酚； (b) 在堿的存在下，用鈀金屬或其金屬鹽作催化劑，使2-溴-6-硝基苯酚與3-羧基苯 硼酸進(jìn)行suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到3'-硝基-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； (c) 在有機(jī)溶劑中，供氫體作為氫源，金屬鈀作催化劑，使3'-硝基-2'-羥基聯(lián) 苯-3-羧酸進(jìn)行硝基還原得到3'-氨基-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。 (d) 上述3'-氨基-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸在低溫下與亞硝酸鈉反應(yīng)發(fā)生重氮化反 應(yīng)，再在有機(jī)弱堿下與中間體2-(3, 4-二甲基苯基）-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮 發(fā)生偶合反應(yīng)得到愛(ài)曲伯帕游離酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（d)之前還包括步驟（e): (e) 在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿的情況下，3, 4-二甲基苯肼鹽酸鹽與乙酰乙酸乙酯發(fā)生脫 水環(huán)合得到中間體2-(3, 4-二甲基苯基）-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于，步驟（a)使用溴代試劑，所述溴代試劑 為N-溴代琥珀酰亞胺、單質(zhì)溴或是兩者的混合物。所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲 烷、四氫呋喃、或丙酮等有機(jī)溶劑，或它們中的任意混合物。鄰硝基苯酚與溴代試劑及叔丁 胺的摩爾比范圍為1:0. 5-2:0. 5-2,優(yōu)選1:1. 2:1. 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3中所述的方法，其特征在于，步驟（b)具體為：所述的有機(jī)溶劑選自 無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、或異丙醇等醇類有機(jī)溶劑，或是四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等水溶性有 機(jī)溶劑，或是與水的混合物。所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鈉。金 屬鈀催化劑優(yōu)選 10%Pd/C、PdCl2 (pph3)2、Pd(pph3)4、Pd(OAc)2，優(yōu)選 10%Pd/C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4中所述的方法，其特征在于，步驟（c)所述的供氫體可以選用甲酸 銨、醋酸銨、80%水合肼或任意兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選甲酸銨。反應(yīng)溶劑可以是無(wú)水 甲醇，無(wú)水乙醇，異丙醇或其任意兩種或是兩種以上的混合物。金屬催化劑優(yōu)選10%Pd/C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于，步驟（d)所述的堿為弱堿，可以是堿金 屬的碳酸鹽或是碳酸氫鹽或是有機(jī)弱堿，例如所述堿可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三 乙胺、吡啶或是任意兩種或是兩種以上的混合物，優(yōu)選為碳酸鈉。3'-氨基-2'-羥基聯(lián) 苯-3-羧酸與亞硝酸鈉的摩爾比范圍為1:0. 8-1 :2. 4,優(yōu)選1:1-1:1. 2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6中所述的方法，其特征在于，步驟（e)所述的堿為堿金屬氧化物，可 以是甲醇鈉或是乙醇鈉或是其他堿，優(yōu)選乙醇鈉。所述有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇或是兩者 的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種愛(ài)曲伯帕的制備方法，包括:（a）鄰硝基苯酚與N-溴代琥珀酰亞胺經(jīng)溴代得到2-溴-6-硝基苯酚；（b）在10%Pd/C催化下，2-溴-6-硝基苯酚與3-羧基苯硼酸發(fā)生suzuki偶聯(lián)得到3′-硝基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。（c）以甲酸銨作為供氫體，在10%Pd/C催化下得到3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。（d）3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸在低溫下先重氮化反應(yīng)，再與中間體2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮發(fā)生偶合反應(yīng)得到艾曲波帕。（e）3,4-二甲基苯肼鹽酸鹽與乙酰乙酸乙酯發(fā)生脫水環(huán)合得到中間體2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。本發(fā)明方法反應(yīng)路線簡(jiǎn)單、原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和易控制、且生產(chǎn)成本低適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D231-46
【公開(kāi)號(hào)】CN104725318
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310712258
【發(fā)明人】溫光輝, 宛六一, 王磊
【申請(qǐng)人】北京藍(lán)貝望生物醫(yī)藥科技股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月20日