阿格列汀鹽酸鹽的多晶b型晶體、其制備方法及生產用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化合物的晶體，具體地，本發(fā)明涉及阿格列汀鹽酸鹽的多晶B型、 其制備方法及生產用途。
【背景技術】
[000引苯甲酸阿格列?。ˋlogliptinbenzoate)是日本化keda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白 酶二膚基膚酶IV值PP-IV)抑制劑，能維持體內膜高血糖素樣膚UGLP-1)和葡萄糖依賴性 促膜島素多膚（GI巧的水平，促進膜島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本 厚生勞動省的上市批準。化學結構如下：
【主權項】
1. 一種阿格列汀鹽酸鹽多晶B型晶體，其中所述多晶B型晶體使用Cu-Ka輻射的 X-射線粉末衍射方法，其X射線粉末衍射包含2 0為8.87° ±0.2°、12. 67° ±0.2°、 14. 39° ±0. 2°、14. 84° ±0. 2°、16. 33° ±0. 2°、18. 66° ±0. 2°、19. 12° ±0. 2°、 20. 20° ±0. 2°、22. 49° ±0. 2°、24. 18° ±0. 2°、24. 54° ±0. 2°、25. 48° ±0. 2°、 27.31° ±0.2°、28.83° ±0.2°、30.18° ±0.2°、32.97° ±0.2°、36.85° ±0.2°、 38.76° ±0.2° 的峰。
2. 據(jù)權利要求1所述的多晶B型晶體，其特征在于：所述多晶B型具有基本上如圖1所 示的粉末X-射線衍射圖，其X射線粉末衍射包含20為8.87° ±0.2°、12.67° ±0.2°、 14. 37° ±0. 2°、14. 84° ±0. 2°、16. 33° ±0. 2°、18. 66° ±0. 2°、19. 12° ±0. 2°、 20. 20° ±0. 2°、22. 49° ±0. 2°、24. 18° ±0. 2°、24. 54° ±0. 2°、25. 48° ±0. 2°、 27. 31° ±0. 2°、28. 83° ±0. 2°、30. 18° ±0. 2°、32. 97° ±0. 2°、36. 85° ±0. 2°、 38.76° ±0.2° 的峰。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的阿格列汀鹽酸鹽晶體，其特征在于： 所述多晶B型具有如圖2所示的紅外光譜，在3057、2941、2829、2222、1698、1614、1577、 1533、1450、1366、1212、1120、845、770cm-l處有吸收峰； 所述多晶B型具有如圖3所示的DSCXTGA)圖譜，吸熱轉變溫度的起始值在約112. (TC， 同時熱失重分析（TGA)數(shù)據(jù)為4. 7%，其水分檢測結果為5. 0%。
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的多晶B型晶體，其中所述B型晶體為一水合物。
5. 權利要求1-4中任一項所述的多晶B型晶的制備方法，其中， 所述多晶B型晶體按照如下的方法制備： (1) 將阿格列汀溶于1~10體積醇類溶劑中； (2) 攪拌-5~20°C下加入1~5當量酸； (3) -5~20°〇析晶； (4) 步驟（3)所得固體在40~80°C、0~IOKPa條件下真空干燥6~8個小時。
6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述的醇類溶劑為乙醇、 甲醇、正丁醇、異丙醇或正丙醇或其混合物，優(yōu)選為乙醇；步驟（1)中所述的醇類溶劑用量 為1~10倍體積，優(yōu)選4-6倍體積。
7. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述的酸為鹽酸、乙酸、苯 甲酸、草酸或氫溴酸，優(yōu)選為鹽酸。
8. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述的鹽酸用量為1~5當量，優(yōu)選 1~2當量。
9. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)的降溫溫度在-5~20°C， 優(yōu)選0~KTC;步驟（3)的析晶溫度在-5~20°C，優(yōu)選0~KTC。
10. 根據(jù)權利要求1結晶B形式的阿格列汀鹽酸鹽在制造含有少于0. 1 %通式（A)的二 聚雜質的2-[6-[3 (R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫嘧啶-1-基 甲基]苯甲腈鹽酸鹽中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了阿格列汀鹽酸鹽多晶B型晶體和其制備方法。其中所述多晶B型晶體使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射方法，其X射線粉末衍射包含2θ為8.87°±0.2°、12.67°±0.2°、14.39°±0.2°、14.84°±0.2°、16.33°±0.2°、18.66°±0.2°、19.12°±0.2°、20.20°±0.2°、22.49°±0.2°、24.18°±0.2°、24.54°±0.2°、25.48°±0.2°、27.31°±0.2°、28.83°±0.2°、30.18°±0.2°、32.97°±0.2°、36.85°±0.2°、38.76°±0.2°的峰。所得晶體能以高純度從體系中析出，可以有效的去除反應中的二聚副產物，提高生產效率，降低了生產成本。
【IPC分類】C07D401-04
【公開號】CN104725350
【申請?zhí)枴緾N201310717030
【發(fā)明人】胡名龍, 夏艷開, 崔健
【申請人】湖北華世通生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月23日