生長因子受體抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類具有生長因子受體抑制活性的化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，W及含有該些化合物的藥物組合物和 該些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大多數(shù)細(xì)胞生長因子受體含有酪氨酸激酶的膚鏈序列，故該類受體通稱為酪氨酸 激酶受體。根據(jù)膚鏈序列的相似性，該些受體目前被分為若干大類：（1)表皮生長因子受 體，如EGFR、肥R2、肥R3、肥R4,高表達(dá)常見于上皮細(xì)胞腫瘤；（2)膜島素受體家族，如膜島 素受體、膜島素樣生長因子受體（IGFR)、膜島素相關(guān)受體（IRR)，高表達(dá)常見于血液細(xì)胞腫 瘤中；（3)血小板衍生的生長因子受體家族，如PDGFRa、PDGRRb、克隆刺激因子（CSF-1R)、 c-Kit等，高表達(dá)常見于腦腫瘤、血液細(xì)胞腫瘤中；(4)成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR)家 族，如FGFR1、FRFR2、FGFR3、FGFR4和角化細(xì)胞生長因子等，在血管生成方面起重要作用； (5)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR)，是血管生成的重要正性調(diào)控因子；此外，還有肝 細(xì)胞生長因子受體（HGFR)、FibronectinIII型受體及神經(jīng)細(xì)胞生長因子受體（NGFR)等。 酪氨酸激酶受體分別在不同類型腫瘤中過度表達(dá)，致使其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活，細(xì)胞轉(zhuǎn)化、不斷 增殖，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。
[0003] 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR)是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEG巧特異性的 膜受體，具有高親和力，屬于典型的跨膜鑲嵌蛋白，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)及膜內(nèi)區(qū)H部分，W 胞外7個(gè)免疫球蛋白樣的超二級(jí)結(jié)構(gòu)、胞內(nèi)2個(gè)間開的酪氨酸激酶區(qū)為其特征。根據(jù)其結(jié) 構(gòu)與功能的不同主要可分為VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3共3種亞型。其中，VEGFR-1、 VEGFR-2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。研究表明，VEGF與VEGFR-2結(jié)合后，引起受體自身的 磯酸化，激活絲裂原活化的蛋白激酶，實(shí)現(xiàn)VEGF的絲裂原特性，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂 增殖；VEGF與VEGFR-1結(jié)合后，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使血管內(nèi)的蛋白外滲，形成內(nèi)皮 細(xì)胞遷移的支架和血管生成的臨時(shí)基質(zhì)；同時(shí)VEGF能增強(qiáng)血漿酶原活化因子活性，提高血 漿酶原活化因子和血漿酶原活化因子抑制因子的mRNA的水平，促進(jìn)細(xì)胞外蛋白水解，有利 于毛細(xì)血管的生成；再者VEGF可改變內(nèi)皮細(xì)胞基因的活化形式，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水 解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子來促進(jìn)血管生成。大量研究證實(shí)，實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與 VEGF-VEGFR信號(hào)通路過度激活引起的血管生長密切相關(guān)，生長迅速和有轉(zhuǎn)移的腫瘤的血管 密度明顯高于生長緩慢和無轉(zhuǎn)移的腫瘤。當(dāng)VEGF的信號(hào)被抑制時(shí)，腫瘤的血管生成和腫瘤 生長受到遏制。
[0004] 成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR)與其配體成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合，調(diào)控著一 大類細(xì)胞發(fā)育的進(jìn)程，包括細(xì)胞調(diào)亡、增殖、移行和血管生成。大量證據(jù)證明，成纖維細(xì)胞生 長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子協(xié)同促進(jìn)血管發(fā)生。由于突變或者受體-配體過度表達(dá)引 起的FGFR信號(hào)通路調(diào)控失常，也已經(jīng)被證實(shí)存在于多種腫瘤細(xì)胞中，并且可W通過調(diào)節(jié)腫 瘤血管生成或直接刺激腫瘤生長而在腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。
[0005] 因此，開發(fā)具有生長因子受體抑制活性的藥物，特別是對血管的生成具有重要調(diào) 控作用的VEGFR和/或FGFR，抑制VEGFR信號(hào)通路和/或FGFR信號(hào)通路的過度激活，必將 在臨床上有著良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供通式I的一類具有生長因子受體抑制活性的化合物或其藥 學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，
其中： X選自0、S、N(R4)、CV3亞烷基； 環(huán)A選自含有0-3個(gè)雜原子的四元、五元、六元、七元或八元環(huán)，所述的雜原子選自N、 0、S ; R1選自氫、氧代、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、鹵素、CN、單烷基 氣基、雙烷基氣基、醜氣基、醋基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、鹵素、CN、單烷基氨基、 雙烷基氣基、醜氣基、醋基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； R3選自氫*、氧代、鹵素、羥基、竣基、氣基、氛基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氣燒 基、醜氣基、醜基、烷基醜氣基、烷基醜基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，所述的羥基、竣基、氣基、烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、氣烷基、醜氣基、醜基、烷基醜氣基、烷基醜基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基可以 被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、羧基 烷基、烷氧基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、單烷基氨基?；㈦p烷基氨基 ?；?、烷基酰基、烷基?；趸Ⅳ然榛；趸⒘u基烷基?；趸?、烷基磺酰基、芳基 磺?；?、雜環(huán)基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺酰基、雙烷基氨基磺?；〈? R4選自氫、烷基； η 選自 1、2、3、4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其 中： X 選自 〇、S、N(R4)、CH2 ; R1選自氫、氧代、CV6烷基、Cp6烷氧基、鹵代CV6烷基、鹵代Cp 6烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、 鹵素、CN、單Cp6烷基氣基、雙Cp6烷基氣基、醜氣基、醋基、Cp6環(huán)烷基、Cp 6雜環(huán)烷基； R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、鹵素、CN、單烷基氨基、 雙烷基氣基、醜氣基、醋基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； &選自氫1、Cp6烷基； η選自1、2和3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥， 其中環(huán)A選自含有4-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，優(yōu)選為含有5-7個(gè)碳原子的碳環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選為含 有5-6個(gè)碳原子的碳環(huán)，更進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烷基、環(huán)己烯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥， 其中環(huán)A選自含有1-2個(gè)雜原子的四元、五元、六元、七元或八元雜環(huán)，優(yōu)選為含有1-2個(gè)雜 原子的五元、六元或七元雜環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選為含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，更進(jìn)一 步優(yōu)選為四氫呋喃環(huán)基、四氫吡咯環(huán)基、四氫吡喃環(huán)基、哌啶基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶 或前藥，其中： R3選自氫、氧代、鹵素、羥基、羧基、氨基、氰基、-Cp6烷基、硝基、-O-CV6烷基、-CV 6 烷基-O-Cp6烷基、-O-Cp6烷基-O-Cp6烷基、-NH-Cp 6烷基、-N(Cp6烷基）（Cu燒 基）、-CV6 烷基-NH-Cp6 烷基、-Cp6 烷基-N^6 烷基）（(V6 烷基）、-C(O)-O-Cp6 烷 基、-Cp6 烷基-C(O)-O-Cp6 烷基、-C(O) _NH2、-C(O)-NH-Cp6 烷基、-C(O) _NH_C3_6 環(huán)燒 基、-C (0) -N- (Cu 烷基）（Cu 烷基）、-Cu 烷基-C (0) -NH2、-Cu 烷基-C (0) -NH-Cn 燒 基、-Cp6 烷基-C(O)-N-((V6 烷基）（(V6 烷基）、-C(O)-CV6 烷基、-CV6 烷基-C(O)-CV6 烷 基、-〇-C (0) -C 卜 6 烷基、-C 卜 6 烷基-0-C (0) -C 卜 6 烷基、-C 卜 6 烷基-OH、-C 卜 6 烷基-C (0) -OH、_(^_6 烷基-NH2、-C (0) -NH-C1-U 烷基-0H、-C (0) -NH-C1-U 烷基-C (0) -0H、-Cu 烷基-C (0) -NH-C1-U 烷基-OH、-Cu 烷基-C (0) -NH-Cn 烷基-C (0) -OH、-Cu 烷基-Ο-Ck 烷基-OH、-Cu 燒 基-O-C卜6烷基-0-C卜6烷基、-C卜6烷基-0-C (O) -C卜6烷基-C (O) -OH、-C卜6烷基-0-C (O) -C卜6 烷基-OH、-CV6烷基-四氫吡咯烷、-Cp6烷基-四氫呋喃、-CV6烷基-四氫噻吩、-CV 6烷 基-四氫噻唑、-Cp6烷基-四氫噁唑、-CV6烷基-哌啶、-CV 6烷基-哌嗪、-CV6烷基-嗎 啉，所述的四氫吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻唑、四氫噁唑、哌啶、哌嗪嗎啉可以被一 個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷基、輕烷基、竣基、氣基、氛基、烷氧基取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2-5之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，其中： X選自N(R4)、0,所述的R4選自氫、CV6烷基；優(yōu)選為N(R 4)、0,所述的R4選自氫、Ch烷 基；進(jìn)一步優(yōu)選為順、0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前 藥，其中所述化合物為選自以下的化合物：
LJ
U
1 O
8.制備權(quán)利要求1至7之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合 物、結(jié)晶或前藥的中間體：

9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至7之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥和可藥用載體。
10. 權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié) 晶或前藥或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及式I所示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。所述的化合物具有良好的生長因子受體抑制活性，可以有效降低腫瘤發(fā)生率、延長腫瘤患者生命。
【IPC分類】C07D487-04, A61P35-00, A61K31-53, C07D491-147
【公開號(hào)】CN104725381
【申請?zhí)枴緾N201310705259
【發(fā)明人】王勇, 丁曄, 張小猛, 張先, 王小偉, 廖文輝, 張迪, 張倉, 徐信
【申請人】南京圣和藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月19日