2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的制備
【專利說明】2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1 -基）-4H-1,2, 4-三唑-3-基 硫基）乙酸的制備
【背景技術(shù)】
[0001] 尿酸是黃嘌呤氧化的結(jié)果。尿酸代謝病癥包括但不限于紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、 痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏 綜合征（Lesch-Nyhan syndrome)、凱-賽二氏綜合征（Kelley-Seegmiller syndrome)、腎 病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、牛皮癬或 結(jié)節(jié)病。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0002] 化學(xué)化合物的大規(guī)模試驗(yàn)工廠合成通常需要有效的合成程序。本文提供了用于合 成式（I)的化合物的某些可規(guī)?；倪^程和方法：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式（III)的化合物的方法：
該方法包括使式（II)的化合物與N-溴琥珀酰亞胺（NBS)和溶劑接觸：
其中，R為-C1-C2tl烷基、-C ^C2tl烯基、-C 3-〇1(|環(huán)烷基或-C 3-〇1(|環(huán)烯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁 基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、爾條基、龍腦基、條丙基、里哪基或香葉基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R為甲基或乙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中攪拌式（II)的化合物、NBS和所述溶 劑： 持續(xù)至少12小時(shí)；且 在大約室溫至約32°C的溫度下。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括使（III)的化合物與氫氧化 鈉溶液接觸以提供化合物4 :
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其包括使化合物4從氫氧化鈉水溶液中結(jié)晶。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其進(jìn)一步包括使化合物4與酸接觸，以提供化合物1 :
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述酸為氫溴酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其進(jìn)一步包括： (a) 將化合物4溶解于水中并向混合物中添加乙酸乙酯；及 (b) 使步驟（a)的雙相混合物與酸接觸并分離出有機(jī)相，以提供化合物1。
10. 通過權(quán)利要求1的方法獲得的化合物3或化合物3-A :
11. 通過權(quán)利要求5的方法獲得的化合物4 :
12. 通過權(quán)利要求7的方法獲得的化合物1 : KI_M
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物1，其為以10. 46、18. 76和19. 83° 2θ±〇. Γ 2Θ 處的峰為特征的結(jié)晶多晶型物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物1，其為2型結(jié)晶多晶型物。
15. -種反應(yīng)混合物，其包含式（II)的化合物：
其中R為-C1-C2tl烷基、-C ^C2tl烯基、-C 3_C1(I環(huán)烷基或-C 3-〇1(|環(huán)烯基； 溴化劑；以及 溶劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的反應(yīng)混合物，其中所述溴化劑為N-溴琥珀酰亞胺（NBS)。
17. -種反應(yīng)混合物，其包含式（III)的化合物
其中R為-C1-C2tl烷基、-C ^C2tl烯基、-C 3_C1(I環(huán)烷基或-C 3-〇1(|環(huán)烯基； 喊；以及 溶劑。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的反應(yīng)混合物，其中所述堿為氫氧化鈉。
19. 一種反應(yīng)混合物，其包含化合物4 : 酸；以及
溶劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的反應(yīng)混合物，其中所述酸為氫溴酸。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式（II)的化合物是通過包括以下步驟的方法制 備的： 使化合物5 : 與以下物質(zhì)接觸：
堿； 溶劑；及 式（IV)的化合物： 其中，X為鹵素、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或苯磺酸基；且 尺為義-^烷基~-^-^條基~-^-^環(huán)烷基或-^-^環(huán)條基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中式（IV)的化合物選自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、 氯乙酸甲酯和氯乙酸乙酯。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中包含式（II)的化合物的粗反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯 和異丙醇的冷卻的混合物進(jìn)行洗滌。
24. 化合物2或化合物2-A :
25. 通過權(quán)利要求21的方法獲得的化合物2或化合物2-A。
26. -種反應(yīng)混合物，其包含化合物5 :
式（IV)的化合物： 其中：
X為離去基團(tuán)；且 R為-C1-C2tl烷基、-C烯基、-C 3_C1(I環(huán)烷基或-C 3_C1(I環(huán)烯基； 堿；及 溶劑。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的反應(yīng)混合物，其中式（IV)的化合物為溴乙酸甲酯、溴乙酸 乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
28. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中化合物5是通過包括以下步驟的方法制備的： (5-i)使化合物6 :
與硝酸、水及溶劑接觸以提供化合物7 :
(5-ii)使化合物7與氫、炭載銅及一種成名種溶劑捽觸以搵供化合物8 :
(5-iii)使化合物8與酸接觸以提供化合物8的鹽； (5-iv)使步驟（5-iii)的化合物8的鹽與堿、硫光氣及溶劑接觸以提供化合物9 :
(5-v)使化合物9與甲酰肼及溶劑接觸以提供化合物10 :
(5-vi)使化合物10與堿、水及溶劑接觸以提供化合物5 :
【專利摘要】本文描述了合成式(I)的化合物的某些方法：
【IPC分類】C07D249-12, A61P9-00, A61P29-00, A61K31-4196
【公開號】CN104736522
【申請?zhí)枴緾N201380045807
【發(fā)明人】E·古尼克, 加布里埃爾·加爾文
【申請人】阿迪亞生命科學(xué)公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年7月2日
【公告號】CA2878027A1, EP2870142A1, US20150252010, WO2014008295A1, WO2014008295A8