包含尼洛替尼和所選擇的共晶形成劑的多組分結(jié)晶體系的制作方法
【專利說明】包含尼洛替尼和所選擇的共晶形成劑的多組分結(jié)晶體系
[0001] 本發(fā)明涉及結(jié)晶材料，優(yōu)選包含多組分分子晶體（共晶）或者由其組成，所述晶體 包含尼洛替尼，或者尤其是尼洛替尼氫鹵化物鹽，以及羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或磺酸作為 充當(dāng)共晶形成劑的第二組分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所述材料的藥物組合物。本發(fā)明還涉 及制備所述結(jié)晶材料和多組分分子晶體的方法。本發(fā)明還涉及使用所述結(jié)晶材料或多組分 分子晶體治療其中酪氨酸激酶抑制有利的病癥的方法。
[0002] 本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)從下文包括實(shí)施例和附圖的說明書以及從所附專利權(quán) 利要求書中獲悉。
[0003] 活性物質(zhì)"尼洛替尼氫鹵化物鹽"為尼洛替尼的氫鹵化物鹽形式，4-甲 基-N- [3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-3- [ (4-吡啶-3-基嘧啶-2-基） 氨基]苯甲酰胺的同義詞，具體地顯示于式（1)中：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包含在相同晶相內(nèi)的以下組分或者由其組成的結(jié)晶材料： (a) 尼洛替尼、尼洛替尼氫鹵化物鹽，或者尼洛替尼和尼洛替尼氫鹵化物鹽的混合物， 和 (b) 羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或磺酸。
2. 包含在相同晶相內(nèi)的以下組分或者由其組成的結(jié)晶材料： (a) 尼洛替尼氫鹵化物鹽，和 (b) 羧酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的結(jié)晶材料，其中組分（a)為尼洛替尼的鹽酸鹽，優(yōu)選尼洛替尼 的單鹽酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中組分（b)為羧酸，優(yōu)選1，2-二羧酸或 羥基苯甲酸，更優(yōu)選選自由富馬酸、馬來酸和琥珀酸組成的組的1，2-二羧酸，或者選自由 龍膽酸和掊酸組成的組的羥基苯甲酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中組分（a)與組分（b)的摩爾比為約2:1 至約1:2,優(yōu)選約1:1，或者約2:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中羧酸為富馬酸，且其特征是顯示出具 有以如下d-值丨4>表示的特性峰的粉末X射線衍射圖：13. 6、7. 1、5. 68、4. 84、4. 67、4. 57、 3. 87、3. 69、3. 39、3. 36、3. 31和3. 16 ;優(yōu)選具有以如下表所示d-值(人表示的特性峰的粉 末X射線衍射圖：

O
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中羧酸為馬來酸，且其特征是顯示出具 有以d-值(Λ)表示的以下特性峰的粉末X射線衍射圖： a) 17. 2、15· 8、10· 8、9· 1、7· 3、5· 89、3· 66 和 3. 60,或者 b) 16. 6、15· 7、13· 0、10· 7、9· 2、8· 7、7· 3、6· 0、5· 83、5· 39、5· 22、3· 92、3· 65、3· 53、3· 51、 3. 44和3. 40,或者 c) 10. 8、9· 2、3· 93 和 3. 66,優(yōu)選 10. 8、9· 2、5· 4、5· 22、3· 93、3· 66、3· 54、3· 51 和 3. 45 ; 且其最優(yōu)選顯示出具有以如下表a)或表b)所示d-值.(Λ)表示的特性峰的粉末X射 線衍射圖： a)：

O
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中羧酸為琥珀酸，且其特征是顯示出 具有以如下d-值表示的特性峰的粉末X射線衍射圖：21. 1、3. 56、3. 45和3. 36,或者 10. 3、4. 58、3. 52和3. 35 ;優(yōu)選具有以如下表所示d-值(Λ)表示的特性峰的粉末X射線衍 射圖：
O
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中羧酸為龍膽酸，且其特征是顯示出具 有以如下d-值表示的特性峰的粉末X射線衍射圖： A) 16. 2、10. 1、3. 45、3. 33和3. 31，指定為鹽酸尼洛替尼龍膽酸共晶形式A ;或者 B) 16. 1、10· 1、7· 3、6· 0、5· 60、3· 58、3· 42、3· 31、3· 28 和 3. 25,指定為鹽酸尼洛替尼龍 膽酸共晶形式B ;或者 C) 10. 1、7. 7、5. 93、5. 02、3. 60和3. 55,指定為鹽酸尼洛替尼龍膽酸共晶形式C ;或者 D) 16. 3、10· 2、6· 1、5· 68、3· 62、3· 58、3· 46、3· 35、3· 32 和 3. 29,指定為鹽酸尼洛替尼龍 膽酸共晶形式D ;或者 E) 16. 2、15. 8、9. 9、3. 41和3. 29,指定為鹽酸尼洛替尼龍膽酸共晶形式E。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-5或9中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中羧酸為龍膽酸，且其特征是顯 示出具有以如下d-值表示的特性峰的粉末X射線衍射圖：16. 2、10. 1、7. 4、6. 1、5. 59、 4. 61、3. 61、3. 45、3. 33、3. 31和3. 27,指定為鹽酸尼洛替尼龍膽酸共晶形式A ;或者 16. 2、15· 8、9· 9、7· 1、5· 97、5· 53、4· 76、3· 58、3· 53、3· 41、3· 29 和 3. 23,指定為鹽酸尼 洛替尼龍膽酸共晶形式E。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1、3或5中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中組分（b)為羧酸酰胺或羧酸酯， 尤其是異煙酰胺或掊酸甲酯，且其中組分（a)與組分（b)的摩爾比為約2:1至約1:1，優(yōu)選 約 3:2〇
12. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、5或11中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中組分（b)為異煙酰胺，且其 特征是顯示出具有以如下(1-值<人>表示的特性峰的粉末X射線衍射圖：13. 6、12. 4、6. 2、 3. 65、3. 54、3. 48和3. 38,指定為鹽酸尼洛替尼異煙酰胺共晶。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、5或11中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中組分（b)為掊酸甲酯，且其 特征是顯示出具有以如下d-值表示的特性峰的粉末X射線衍射圖：17. 2、15. 0、12. 3、 11. 5、8. 0、6. 8、5. 66、5. 51和3. 46,指定為鹽酸尼洛替尼掊酸甲酯共晶。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1或5中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其中組分（b)為1，5-萘二磺酸，且其特 征是顯示出具有以如下d-值表示的特性峰的粉末X射線衍射圖： a) 1(λ 0、9· 4、9· 2、7· 7、5· 95、4· 83、4· 69、3· 53、3· 50 和 3. 35,指定為尼洛替尼萘二磺酸 共晶形式1 ; b) 18. 4、9· 9、8· 3、7· 8、6· 1、5· 86、4· 85、4· 63、4· 42、4· 29、4· 10、3· 87 和 3. 68,指定為尼 洛替尼萘二磺酸共晶形式2; c) 16. 6、5. 78、3. 52、3. 46和3. 40,指定為尼洛替尼萘二磺酸共晶形式3 ; d) 12. 0、7· 9、6· 8、6· 6、5· 50、5· 20、4, 74、4· 63、3· 76、3· 68 和 3. 48,指定為尼洛替尼萘 二磺酸共晶形式4 ; e) 12. 0、7· 9、7· 7、6· 8、6· 0、5· 17、4, 72、4· 65、3· 72 和 3. 51，指定為尼洛替尼萘二磺酸 鹽形式5 ; f) 12. 0、6. 8、5. 20、3. 76和3. 69,指定為尼洛替尼萘二磺酸鹽形式6。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其基本由以下組分組成： (a) 尼洛替尼、尼洛替尼氫鹵化物鹽，或者尼洛替尼和尼洛替尼氫鹵化物鹽的混合物； (b) 富馬酸、馬來酸、琥珀酸、龍膽酸、異煙酰胺、掊酸甲酯，或者1，5_萘二磺酸，和任選 地 (c) 至多2. 5摩爾水/摩爾尼洛替尼。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，其用于治療人體或動(dòng)物體，優(yōu)選用作藥 劑，尤其用于治療慢性髓性白血?。–ML)，更優(yōu)選用于治療耐藥性慢性髓性白血?。–ML)， 和/或用于酪氨酸激酶抑制。
17. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料，優(yōu)選進(jìn)一步包含一 種、兩種、三種或者更多種藥物可接受載體和/或稀釋劑和/或其它成分。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中藥物組合物用于治療慢性髓性白血病（CML)， 優(yōu)選與抑制酪氨酸激酶的需要有關(guān)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17或18的藥物組合物，其中羧酸為富馬酸且其特征是X射線粉末衍 射圖中以選自如下的d-值(入>表示的至少一個(gè)特性峰：13. 6、7. 1、5. 68、4. 84、4. 67、4. 57、 3· 87、3· 69、3· 39、3· 36、3· 31 和 3. 16 ;或者 其中羧酸為馬來酸且其特征是X射線粉末衍射圖中以選自如下的d-值表示的至 少一個(gè)特性峰：17· 2、15· 8、10· 8、9· 1、7· 3、5· 89、3· 66 和 3. 60 ;或者 其中羧酸為馬來酸且其特征是X射線粉末衍射圖中以選自如下的d-值(A)表示的 至少一個(gè)特性峰：16· 6、15· 7、13· 0、10· 7、9· 2、8· 7、7· 3、6· 0、5· 83、5· 39、5· 22、3· 92、3· 65、 3· 53、3· 51、3· 44 和 3. 40 ;或者 其中羧酸為馬來酸且其特征是X射線粉末衍射圖中以選自如下的(1-值,〇4)表示的至 少一個(gè)特性峰：10· 8、9· 2、5· 4、5· 22、3· 93、3· 66、3· 54、3· 51 和 3. 45 ;或者 其中羧酸為琥珀酸且其特征是X射線粉末衍射圖中以選自如下的d-值表示的至 少一個(gè)特性峰：21· 1、3· 56、3· 45 和 3. 36,或者 10. 3、4· 58、3· 52 和 3. 35 ;或者 其中羧酸為龍膽酸且其特征是X射線粉末衍射圖中以選自如下的d-值,〇4)表示的至 少一個(gè)特性峰：16. 2、10. 1、3. 45、3. 33 和 3. 31 ;或者 其中羧酸為龍膽酸且其特征是X射線粉末衍射圖中以選自如下的d-值,(A丨表示的至 少一個(gè)特性峰：16· 2、15· 8、9· 9、3· 41 和 3. 29。
20. 制備根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的結(jié)晶材料的方法，其包括以下步驟： (i) 制備或者提供尼洛替尼， 鹵化氫，優(yōu)選氯化氫，和 羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或磺酸，優(yōu)選富馬酸、馬來酸、琥珀酸，或者龍膽酸；和 (ii) 將步驟（i)中制備或提供的所有組分混合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含尼洛替尼以及羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或羧酸作為共晶形成劑的結(jié)晶材料，和包含所述材料的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備所述結(jié)晶材料的方法，和使用所述結(jié)晶材料治療其中酪氨酸激酶抑制有利的病癥的方法。
【IPC分類】C07D401-14, A61K31-506, A61P35-02
【公開號(hào)】CN104736531
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380054044
【發(fā)明人】T·基奧多, A·哈夫納, T·安特曼, B·薩爾瓦多, M·茨拉戈維茨, F·布拉特爾, E·羅德爾, M·沃森
【申請(qǐng)人】巴斯夫歐洲公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年10月16日
【公告號(hào)】CA2887540A1, EP2909191A1, US20150246901, WO2014060449A1