墨蝶呤和四氫乳酰蝶呤的制造法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為藥品有用的墨蝶呤、乳酰蝶呤、以及四氫乳酰蝶呤的制造法。
【背景技術(shù)】
[0002] 四氫生物蝶呤（BH4,沙丙蝶呤）由于控制著由血管內(nèi)皮型的一氧化氮生成酶 (NOS)生成一氧化氮，因此，認(rèn)為對(duì)于治療、改善與由NOS生成的一氧化氮相關(guān)的各種疾病、 例如帕金森氏病、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下腔出血后痙攣、缺血再灌注損傷等腦血管損傷、心肌炎、 冠脈痙攣、心臟肥大、動(dòng)脈硬化、高血壓、血栓、感染癥、內(nèi)毒素休克、肝硬化、肥厚性幽門(mén)狹 窄、胃粘膜損傷、肺動(dòng)脈高血壓、腎損傷、陽(yáng)瘺、血糖降低作用等是有效的。
[0003] 另外，BH4在五羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素等腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的生物合 成路徑中起到重要的作用，并暗示了如果在細(xì)胞內(nèi)引起B(yǎng)H4缺乏，則會(huì)引發(fā)中樞性精神障 害（苯酮尿癥、抑郁癥、貪食癥、自閉癥、意識(shí)障礙、認(rèn)知障礙等）、中樞性運(yùn)動(dòng)障礙（肌肉張 力、僵直、震顫等）這樣的腦功能障礙。然而，對(duì)于BH4末梢給藥，由于BH4被血腦屏障阻擋 而不能到達(dá)腦神經(jīng)細(xì)胞，因此，沒(méi)有觀察到改善這些癥狀。
[0004] 最近，發(fā)現(xiàn)墨蝶呤比BH4易通過(guò)血腦屏障且易進(jìn)入組織。報(bào)道了如果將墨蝶呤從 末梢給藥，則會(huì)通過(guò)血腦屏障并在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化成BH4而使腦內(nèi)BH4增加、以及墨蝶呤的給予作 為腦功能障礙預(yù)防治療藥是有用的（專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。
[0005] BH4有各種各樣的生理活性，具有水溶性非常高、經(jīng)給藥的BH4大部分立即排到尿 中的性質(zhì)。所以，認(rèn)為易于被攝取到細(xì)胞內(nèi)的墨蝶呤比BH4的生物學(xué)利用率高。另外，屬于 天然物的墨蝶呤、屬于其類(lèi)似物的乳酰蝶呤、四氫乳酰蝶呤的安全性高，于是可以期待各種 活性。
[0006] 作為墨蝶呤的合成法，已知使7, 8-二氫蝶呤與α -酮-β -羥基丁酸在氯化鋅的 存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法（非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)、以及將ΒΗ4進(jìn)行空氣氧化6天的方法（非專(zhuān)利文 獻(xiàn)2)。
[0007] 作為乳酰蝶呤的合成法，已知通過(guò)氧化來(lái)獲得墨蝶呤（非專(zhuān)利文獻(xiàn)3、4)。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0010] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)第2011/132435號(hào)
[0011] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0012] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :日本化學(xué)會(huì)志，206-208 (1972)
[0013] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2 Helvetica Chimica Acta, 61 (7) ,2731 (1978)
[0014] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 3 :Zoological Magazine 86, 29(1977)
[0015] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 4 :Biochemical genetics 17, 351 (1979)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 發(fā)明所要解決的課題
[0017] 然而，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1記載的方法中，僅生成痕量的墨蝶呤，不是穩(wěn)定的供給方法。 另外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)2的方法中，將非常昂貴的BH4用作原料，這也不會(huì)是能夠在工業(yè)上穩(wěn)定 供給的方法。另外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)2的方法也存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、BH4被氧化而得的生物蝶呤、側(cè) 鏈的β位羥基脫離而得的脫氧墨蝶呤等副生成物也大量生成的問(wèn)題。另外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)3 和4的乳酰蝶呤合成法中，將工業(yè)上難以獲得的墨蝶呤作為原料，而且收率也低，不是穩(wěn)定 供給方法。
[0018] 因此，本發(fā)明的課題在于，提供能夠穩(wěn)定地供給最近發(fā)現(xiàn)作為藥品有用的墨蝶呤、 乳酰蝶呤以及四氫乳酰蝶呤的新制造法。
[0019] 用于解決課題的手段
[0020] 于是，本發(fā)明人研宄了利用能夠獲得的原料的墨蝶呤、乳酰蝶呤以及四氫乳酰蝶 呤的合成法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果將下述式（1)的化合物或式（7)的化合物用作起始原料，則會(huì) 收率良好地獲得墨蝶呤、乳酰蝶呤以及四氫乳酰蝶呤，能夠首次將這些化合物作為藥品穩(wěn) 定供給，從而完成了本發(fā)明。
[0021] SP，本發(fā)明涉及以下〔1〕~〔32〕。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（3)表示的墨蝶呤或其鹽的制造法，其特征在于，將式（2)表示的乳酰蝶呤或其鹽 還原，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造法，其中，還原反應(yīng)是利用亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽或硫 代硫酸鹽的還原、或者堿性條件下的接觸還原。
3. 式（3)表示的墨蝶呤或其鹽的制造法，其特征在于，將式（4)表示的四氫乳酰蝶呤或 其鹽氧化，
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制造法，其中，氧化反應(yīng)是利用過(guò)酸的氧化、或者中性或堿性 條件下的空氣氧化。
5. 式（4)表示的四氫乳酰蝶呤或其鹽的制造法，其特征在于，將式（2)表示的乳酰蝶呤 或其鹽還原，
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造法，其中，還原反應(yīng)是利用BH 3系還原劑的還原、或者堿 性條件下的接觸還原。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造法，其中，還原反應(yīng)是酸性條件下利用BH3系還原劑的還 原、或者堿性條件下的接觸還原。
8. 式（3)表示的墨蝶呤或其鹽的制造法，其特征在于，將式（2)表示的乳酰蝶呤或其鹽 還原，獲得式（4)表示的四氫乳酰蝶呤或其鹽，接著將該化合物（4)氧化，
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造法，其中，還原反應(yīng)是利用BH3系還原劑的還原、或者堿 性條件下的接觸還原，氧化反應(yīng)是利用過(guò)酸的氧化、或者中性或堿性條件下的空氣氧化。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制造法，其中，還原反應(yīng)是酸性條件下利用BH 3系還原劑的 還原、或者堿性條件下的接觸還原。
11. 式（3)表示的墨蝶呤或其鹽的制造法，其特征在于，將式（5)表示的化合物脫保護(hù)，
式（5)中，Ra和Rb表示相同或不同的保護(hù)基，IT和Rt^示氫原子或保護(hù)基，
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的制造法，其中，脫保護(hù)反應(yīng)是pKal2以下的堿或酸的存在下 的水解或溶劑分解、或者利用氟陰離子的脫保護(hù)。
13. 式（3)表示的墨蝶呤或其鹽的制造法，其特征在于，將式（8)表示的化合物氧化，獲 得式（5-1)表示的化合物，接著，將得到的化合物脫保護(hù)， ￥\
式⑶中，R3、R4以及R5表示相同或不同的保護(hù)基，R6表示氫原子或保護(hù)基，
式（5