培美曲塞及其賴氨酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種培美曲塞及其鹽、特別是其賴氨酸鹽的制備方法，涉及所述鹽本 身并涉及包含它的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 培美曲塞（Pemetrexed)通常以二鈉鹽形式用于藥物制劑中，具體而言，二鈉七水 合物是禮來公司在商標(biāo)ALIMTA35下銷售的產(chǎn)品，其描述于EP 1259513中。
[0003] 培美曲塞最早描述于EP432677/US5344932中。該專利中顯示的合成提供2-氨 基-7H-吡咯并（2, 3-d)嘧啶-4-醇作為原料，該衍生物的氨基用特戊酰氯保護(hù)，并且所獲 得的產(chǎn)物以兩步轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)3-碘代衍生物。隨后與N-(4-乙炔基苯甲?；?L-谷氨酸二 甲酯的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生衍生物二芳基炔，其通過催化加氫及隨后的皂化轉(zhuǎn)化為培美曲塞。然 而該程序不適于工業(yè)應(yīng)用。
[0004] 培美曲塞二酸也可以通過以下其他最新合成程序獲得，這些程序 在 U. S. 5, 416, 211、EP 99 16742 和 905 I 28/W0、CJ Barnett 等，Org. Proc Res&Develop.，1999, 3, 184-188中被報(bào)道，其利用的是需要合成中間體培美曲塞二乙酯3 的工業(yè)合成（方案I):
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有通式I的培美曲塞鹽的制備方法
其中B+表示Na+或質(zhì)子化賴氨酸， 所述方法包括以下步驟： a) 將4-(2-(2-氨基-4, 7-二氫-4-氧-3H-吡咯并（2, 3-d)嘧啶-5-基）乙基）苯甲 酸（2)與L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，以獲得培美曲塞二乙酯（3)
b) 將所述培美曲塞二乙酯（3)水解為培美曲塞酸（5)
C)使用選自NaOH或賴氨酸的堿成鹽，以獲得相應(yīng)培美曲塞鹽； 所述方法的特征在于，在步驟a)中： i) 所述酸（2)被預(yù)先原位轉(zhuǎn)化為可分離或直接反應(yīng)的相應(yīng)羧酸鈉或嗎啉羧酸鹽； ii) 所使用的反應(yīng)溶劑由溶劑的水醇混合物構(gòu)成，其中所述醇選自下組：甲醇、乙醇、 異丙醇、正丙醇； iii) 中間體培美曲塞二乙酯（3)直接從反應(yīng)混合物中沉淀，純度>98%。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑的水醇混合物由與異丙醇或乙醇混合的水 表不。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述步驟a)中的所述混合物水/異丙醇或乙醇彼此 的比例為3/1~1/3。
4. 如權(quán)利要求1~3中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟a)中的所述偶聯(lián)劑選自下 組：CDMT (2-氯-4, 6-二甲氧基-1,3, 5-三嗪）、EDC(1-乙基-3 (3-二甲基氨基丙基）碳二 亞胺）和DMTMM (4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三嗪-2-基）-4-甲基嗎啉氯），優(yōu)選為CDMT。
5. 如權(quán)利要求1~4中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟a)中的所述反應(yīng)在約 0°C~50°C或者約15°C~50°C進(jìn)行。
6. 如權(quán)利要求1~5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述賴氨酸鹽通過向培美曲塞酸 (5)添加含有2當(dāng)量~4當(dāng)量、優(yōu)選3當(dāng)量水合賴氨酸的水溶液而獲得。
7. 如權(quán)利要求1~6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述步驟c)中，通過添加可與水 混溶的有機(jī)溶劑使在溶液中形成的所述賴氨酸鹽沉淀，所述溶劑選自下組：丙酮、乙醇、甲 醇或異丙醇，優(yōu)選為乙醇。
8. 如權(quán)利要求1~7中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，作為所述合成步驟b)和c)的另外 一種選擇，可以通過直接水解所述二酯（3)而獲得所述培美曲塞二鈉鹽，而無需分離所述 中間體培美曲塞酸（5)。
9. 如權(quán)利要求1~8中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述培美曲塞二乙酯（3)被直接用 于下一步驟而無需任何進(jìn)一步純化。
10. -種式（1)化合物，N-[4-[2-(2-氨基-4-氧-4, 7-二氫-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-5-基）乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸（培美曲塞）（二）賴氨酸鹽
其為無水形式或水合物形式。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，所述化合物具有約0重量％~22重量％的百分比水 含量。
12. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其為如圖3的X射線衍射譜所限定的晶形。
13. -種如權(quán)利要求10所述的化合物的合成方法，所述方法包括使用質(zhì)子化賴氨酸使 培美曲塞（5)成鹽的步驟。
14. 如權(quán)利要求10~12中的任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
15. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其用作抗癌藥。
16. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求10~12中任一項(xiàng)所述的化合物 和至少一種藥理學(xué)上可接受的賦形劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其用作抗癌組合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種培美曲塞及其鹽、特別是其賴氨酸鹽的合成方法，涉及所述鹽本身并涉及包含它的藥物組合物。此外，本公開內(nèi)容也涉及合成中間體培美曲塞二乙酯的結(jié)晶形式和培美曲塞賴氨酸鹽的結(jié)晶形式。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-519, C07D487-04
【公開號】CN104736540
【申請?zhí)枴緾N201380041935
【發(fā)明人】F·博納科爾西, F·卡爾瓦尼, F·帕斯奎
【申請人】柏林化學(xué)股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年8月8日
【公告號】EP2882753A1, WO2014024164A1