一種2-(4-溴甲基苯基)丙酸制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，2-(4-溴甲基苯基）丙酸是合成洛索洛芬鈉的關(guān)鍵中間體之一，洛索洛芬鈉 屬于芳基丙酸類新型非留體消炎藥，臨床表明它是目前已知芳基丙酸類藥物中鎮(zhèn)痛、抗炎、 抗風(fēng)濕效果最好，因而深受國內(nèi)外專家和學(xué)者的青睞以及醫(yī)藥界和病人的推崇。此品由日 本三共制藥株式會(huì)社于1986年研制上市，目前已在日本、韓國、歐美等許多國家上市，且增 長勢頭強(qiáng)勁。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1992年市場銷售額達(dá)到1.8億美元，1994年在日本的銷售額達(dá)250 億日元，屬于年銷售額前20位的藥物。我國也于近年開始生產(chǎn)并在臨床應(yīng)用，但現(xiàn)有技術(shù) 的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本大、污染大，且其成品收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，而提供一種生產(chǎn)工藝簡單、 產(chǎn)品純度高、收率高的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法。
[0004] 本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：
[0005] 一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：包括2-苯基丙腈制備階段、 2-苯基丙酸制備階段和2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段，具體步驟如下：
[0006] 1)2-苯基丙腈制備階段
[0007] 苯乙腈、碳酸二甲酯、碳酸鉀混合后，升溫至100~300°C，壓力控制在0.5~ 6MPa，保溫反應(yīng)5~50小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，再通過壓濾、水洗至中性；然后蒸餾脫除過量的 碳酸二甲酯，高真空精餾得到2-苯基丙腈；
[0008] 2) 2-苯基丙酸制備階段
[0009] 液堿、水、2-苯基丙腈混合后，升溫至80~120°C，回流反應(yīng)5~20小時(shí)；反應(yīng)結(jié) 束后，降溫至20~60°C并通過滴加硫酸，直至PH < 5 ;分層得到2-苯基丙酸粗品，高真空 精餾得到2-苯基丙酸；
[0010] 3)2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段
[0011] 氫溴酸、甲醛與上述2-苯基丙酸混合后，于20~50°C溫度下滴加硫酸；隨后升 溫至60~120°C，保溫反應(yīng)3~20小時(shí)，分去下層酸水并水洗物料至水相呈中性，得到 2-(4-溴甲基苯基）丙酸粗品；加入二甲苯，重復(fù)結(jié)晶精制3~5次，離心、洗滌、干燥即得 2-(4-溴甲基苯基）丙酸成品。
[0012] 進(jìn)一步作為優(yōu)選，2-苯基丙腈制備階段中，苯乙腈、碳酸二甲酯和碳酸鉀的摩爾配 比為：1~10 :1~40 :0· 01~3，
[0013] 進(jìn)一步作為優(yōu)選，2-苯基丙酸制備階段中，液堿、水和2-苯基丙腈的重量份分別 為：1~10份、1~5份、1~5份。
[0014] 進(jìn)一步作為優(yōu)選，2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段中，2-苯基丙酸、氫溴酸和甲醛的 重量份分別為1~5份、1~10份、0. 1~1份。
[0015] 進(jìn)一步作為優(yōu)選，2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段中，硫酸的重量份為1~5份。
[0016] 進(jìn)一步作為優(yōu)選，2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段中，硫酸的滴加溫度為40°C。
[0017] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果：本發(fā)明以苯乙腈為主要原料，經(jīng)甲 基化反應(yīng)、水解反應(yīng)和漠甲基化反應(yīng)最終制成成品，其成品純度尚，收率尚達(dá)90%以上。另 外，本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、污染小。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明的主要反應(yīng)方程式為：
[0019] 1)2-苯基丙腈制備階段：
[0020]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：包括2-苯基丙腈制備階段、 2-苯基丙酸制備階段和2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段，具體步驟如下： 1) 2-苯基丙腈制備階段 苯乙腈、碳酸二甲酯、碳酸鉀混合后，升溫至100~300°C，壓力控制在0. 5~6MPa，保 溫反應(yīng)5~50小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，再通過壓濾、水洗至中性；然后蒸餾脫除過量的碳酸二甲 酯，高真空精餾得到2-苯基丙腈； 2) 2-苯基丙酸制備階段 液堿、水、2-苯基丙腈混合后，升溫至80~120°C，回流反應(yīng)5~20小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后， 降溫至20~60°C并通過滴加硫酸，直至PH < 5 ;分層得到2-苯基丙酸粗品，高真空精餾得 到2-苯基丙酸； 3) 2-(4-溴甲基苯基）丙酸階段 氫溴酸、甲醛與上述2-苯基丙酸混合后，于20~50°C溫度下滴加硫酸；隨后升溫至 60~120°C，保溫反應(yīng)3~20小時(shí)，分去下層酸水并水洗物料至水相呈中性，得到2-(4-溴 甲基苯基）丙酸粗品；加入二甲苯，重復(fù)結(jié)晶精制3~5次，離心、洗滌、干燥即得2-(4-溴 甲基苯基）丙酸成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：2_苯基丙 腈制備階段中，苯乙腈、碳酸二甲酯和碳酸鉀的摩爾配比為~10 :1~40 :0. 01~3，
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：2_苯基丙 酸制備階段中，液堿、水和2-苯基丙腈的重量份分別為：1~10份、1~5份、1~5份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：2-(4-溴 甲基苯基）丙酸階段中，2-苯基丙酸、氫溴酸和甲醛的重量份分別為1~5份、1~10份、 0? 1~1份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：2_ (4-溴甲 基苯基）丙酸階段中，硫酸的重量份為1~5份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制備方法，其特征在于：2_ (4-溴甲 基苯基）丙酸階段中，硫酸的滴加溫度為40°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-(4-溴甲基苯基)丙酸制備方法，其特征在于：包括2-苯基丙腈制備階段、2-苯基丙酸制備階段和2-(4-溴甲基苯基)丙酸階段，其中，2-苯基丙腈制備階段，苯乙腈、碳酸二甲酯、碳酸鉀混合后，升溫至100～300℃，壓力控制在0.5～6MPa，保溫反應(yīng)5～50小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，再通過壓濾、水洗至中性；然后蒸餾脫除過量的碳酸二甲酯，高真空精餾得到2-苯基丙腈。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果：本發(fā)明以苯乙腈為主要原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)、水解反應(yīng)和溴甲基化反應(yīng)最終制成成品，其成品純度高，收率高達(dá)90％以上。另外，本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、污染小。
【IPC分類】C07C51-363, C07C57-58
【公開號(hào)】CN104744237
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510083872
【發(fā)明人】龔華銀, 周俊, 周邦福
【申請(qǐng)人】麗水市南明化工有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年2月16日