一種吡啶取代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物，具體涉及一種吡啶取 代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，極大地危害人類的健康，并將成為 新世紀(jì)人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國(guó)家面臨 著更大的疾病負(fù)擔(dān)。
[0003] 化學(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和 進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良 反應(yīng)，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無(wú)法達(dá)到 預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研宄與開(kāi)發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題之 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種吡啶取代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用，該 化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0006] -種吡啶取代的二芳基脲化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種啦啶取代的二芳基脲化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，札、馬分別為三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素中的任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶取代的二芳基脲化合物，其特征在于：所述的鹵素為F、 Cl 或 fc。
3. 權(quán)利要求1或2所述的吡啶取代的二芳基脲化合物的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟： 1) 對(duì)溴苯胺和聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)，得到對(duì)氨基苯硼酸頻哪醇酯，然后對(duì)氨基苯硼酸 頻哪醇醋與3-溴啦啶通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到4-(3-啦啶）苯胺； 或者通過(guò)Suzuki反應(yīng)，將3-吡啶硼酸與對(duì)溴苯胺連接，得到聯(lián)苯類化合物4-(3-吡 啶）苯胺； 2) 4-(3-吡啶）苯胺與含有雙取代基的苯胺縮合成脲，得到吡啶取代的二芳基脲化合 物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的吡啶取代的二芳基脲化合物的制備方法，其特征在于：所述 的步驟1)的具體步驟為：將對(duì)溴苯胺溶于1，4-二氧六環(huán)中，加入聯(lián)硼酸頻哪醇酯、催化劑 Pd (pddf) Cl及醋酸鉀，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得到 對(duì)氨基苯硼酸頻哪醇酯，然后加入無(wú)水碳酸鈉、3-溴吡啶、1，4-二氧六環(huán)和水，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，抽濾，用1，4-二氧六環(huán)洗滌濾餅，收集濾液并旋干， 得到的殘留物經(jīng)過(guò)層析柱分離，得到4-(3-吡啶）苯胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的吡啶取代的二芳基脲化合物的制備方法，其特征在于：所述 的步驟2)的具體步驟為：在冰浴條件下，用重蒸二氯甲烷將雙（三氯甲基）碳酸酯溶解并 攪拌均勻，然后滴加含有雙取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后攪拌均勻，繼續(xù)滴加 三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后攪拌均勻，繼續(xù)滴加 4-(3-吡啶）苯胺和三乙胺的二氯 甲烷溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液洗滌、干燥、旋干，得到的殘留物用層 析柱分離得到吡啶取代的二芳基脲化合物。
6. 權(quán)利要求1或2所述的吡啶取代的二芳基脲化合物在制備抑制VEGFR-2激酶活性藥 物中的應(yīng)用。
7. 權(quán)利要求1或2所述的吡啶取代的二芳基脲化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是以VEGFR-2激酶為靶 點(diǎn)的藥物，包括抗肺癌、抗肝癌、抗胃癌、抗白血病、抗神經(jīng)癌、抗結(jié)腸癌、抗乳腺癌、抗宮頸 癌和抗胰腺癌的藥物。
9. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制腫瘤細(xì)胞增殖活 性的藥物。
10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制肺癌細(xì)胞A549 和肝癌細(xì)胞SMCC-7721增殖活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種吡啶取代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1、R2分別為三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素中的任意一種。通過(guò)兩個(gè)步驟的有機(jī)合成反應(yīng)即可制得該化合物，具有反應(yīng)過(guò)程操作簡(jiǎn)單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、所用試劑便宜等優(yōu)點(diǎn)，適于制藥企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)制造。該化合物對(duì)VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，并且能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性，可用于抗腫瘤藥物及抑制VEGFR-2激酶活性藥物的制備，具有良好的應(yīng)用前景和科研價(jià)值。
【IPC分類】A61P35-02, C07D213-40, A61P35-00, A61K31-4418, A61P35-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104744350
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510106888
【發(fā)明人】張 杰, 張濤, 蘇萍, 王嗣岑, 潘曉艷, 盧聞, 賀浪沖
【申請(qǐng)人】西安交通大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年3月11日