從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學合成技術領域，尤其是將纈沙坦母液中纈沙坦制備成纈沙坦甲酯 固體的方法。
【背景技術】
[0002] 纈沙坦為新一代血管緊張素 II受體拮抗劑，具有高度選擇性和特殊的直接作用， 能有效拮抗ATl受體，其半衰期約為9小時，降壓療效可維持24小時以上，并有較好的谷峰 比值，具備廣泛的治療作用，病人耐受性好，是治療高血壓的一線藥物。
[0003] 目前廣泛采用的纈沙坦生產(chǎn)工藝是先制備得到纈沙坦甲酯，然后經(jīng)水解反應得到 纈沙坦，而在水解反應過程中會發(fā)生部分消旋反應，生成纈沙坦手性異構體。為了降低纈沙 坦中手性異構體的含量，需要嚴格控制結晶條件，從而造成纈沙坦收率的降低，即纈沙坦結 晶母液中含有較多的纈沙坦及其手性異構體。如果纈沙坦結晶母液不加以回收利用，會導 致纈沙坦原料成本上升，同時也不利于減少排放，因此纈沙坦母液的回收利用不僅產(chǎn)生經(jīng) 濟效益，還具有良好的社會效益。
[0004] 最為理想的回收方式是從纈沙坦結晶母液中直接回收纈沙坦，但由于其中含有較 多的纈沙坦中手性異構體，回收纈沙坦需要經(jīng)過多次重結晶處理才能符合質量要求，同時 回收得到的纈沙坦如何符合GMP規(guī)范，也存在一定的管理難度。而將纈沙坦結晶母液中的 纈沙坦重新反應成纈沙坦甲酯，則較好的解決了以上問題。
[0005] 目前廣泛采用的纈沙坦結晶溶劑為乙酸乙酯，即纈沙坦結晶母液是纈沙坦及其手 性異構體的乙酸乙酯溶液。本發(fā)明是將纈沙坦結晶母液中的纈沙坦制備成纈沙坦甲酯固 體，經(jīng)檢測合格后可重新進行水解反應得到纈沙坦。將纈沙坦制備成纈沙坦甲酯的反應式 如下：
[0006]
【主權項】
1. 一種從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：包括以下步驟： (1) 纈沙坦結晶母液用酸性水溶液洗滌，干燥脫水，過濾； (2) 濾洗液蒸餾，回收纈沙坦結晶母液中的乙酸乙酯，蒸餾殘留物用溶劑I溶解，加入 甲醇和催化劑，保溫反應； (3) 保溫結束后，用水洗滌； (4) 用氫氧化鈉溶液萃?。? (5) 將堿性萃取液調至酸性，用溶劑II萃??； (6) 萃取液干燥脫水，滴加到溶劑III中，結晶析出纈沙坦甲酯固體。
2. 根據(jù)權利要求1所述的從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步驟（1)中酸性水溶液為pH = 2~5的鹽酸水溶液，洗絳次數(shù)為2~4次，干燥脫水 劑為無水硫酸鈉。
3. 根據(jù)權利要求1所述的從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步驟（2)中溶劑I為甲苯或二甲苯，催化劑為濃硫酸，保溫反應溫度為70~90°C。
4. 根據(jù)權利要求1所述的從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步驟（3)中保溫反應的終點通過薄層層析方法確定。
5. 根據(jù)權利要求1所述的從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步驟（4)中氫氧化鈉溶液濃度為1~3%。
6. 根據(jù)權利要求1所述的從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步驟（5)中酸性是指pH = 1~3,溶劑II為甲基叔丁基醚或異丙醚。
7. 根據(jù)權利要求1所述的從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步驟（6)溶劑III為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或石油醚，結晶溫度為0~15°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦甲酯的方法，包括以下步驟：纈沙坦結晶母液用酸性水溶液洗滌，干燥脫水，過濾；濾洗液蒸餾，回收纈沙坦結晶母液中的乙酸乙酯，蒸餾殘留物用溶劑Ⅰ溶解，加入甲醇和催化劑，保溫反應；保溫結束后，用水洗滌；用氫氧化鈉溶液萃??；將堿性萃取液調至酸性，用溶劑Ⅱ萃??；萃取液干燥脫水，滴加到溶劑Ⅲ中，結晶析出纈沙坦甲酯固體。本發(fā)明的有益效果是：能夠有效降低纈沙坦原料成本，操作簡便，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D257-04
【公開號】CN104744389
【申請?zhí)枴緾N201510108609
【發(fā)明人】陳敖, 李鳴海, 黃建明, 曹忠偉, 陳蘭萍
【申請人】常州康麗制藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月12日