喹啉類(lèi)化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及喹啉類(lèi)化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一類(lèi)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界約有1. 8 億糖尿病患者，其中90%為2型糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字還將翻倍。目前2型糖尿 病的治療以小分子口服藥為主，磺酰脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、雙胍類(lèi)和噻唑烷二酮類(lèi)是2型糖尿病 的常用治療藥物，但長(zhǎng)期使用這些降糖藥物會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生低血糖、體重增加 、β -細(xì)胞功 能損傷等不良反應(yīng)。DPP-4抑制劑的發(fā)現(xiàn)，可有效的避免傳統(tǒng)口服降糖藥物的不足，DPP-4 被普遍認(rèn)為是最有希望的治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。
[0003] DPP-4也稱(chēng)⑶26,1966年首次在大鼠肝臟中分離得到，2003年其蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu) 確定，DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)和葡萄糖促胰島素多肽（GIP)。GLP-I具有葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌、抑 制高血糖素的分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生和修復(fù)和延緩餐后胃排空等功能，GIP同樣具有 促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內(nèi)的GLP-I和GIP使之失活。DPP-4抑制劑通過(guò) 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而增加體內(nèi)GLP-I和GIP的量達(dá)到促進(jìn) 胰島素分泌的作用。DPP-4抑制劑可穩(wěn)定控制血糖，改善β細(xì)胞功能，而且不會(huì)引起患者體 重的增加，并可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，是一類(lèi)很有前景的藥 物。
[0004] 自2003年DPP-4的晶體結(jié)構(gòu)報(bào)道之后，近年來(lái)許多新結(jié)構(gòu)類(lèi)型、強(qiáng)效、選擇性高的 DPP-4抑制劑相繼上市，如默克公司研發(fā)的磷酸西格列?。╯itagliptin phosphate, 2006 年10月，分子式1)，諾華公司研究開(kāi)發(fā)的維格列?。╲ildagliptin，2007年9月，分子式 2)及百時(shí)美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開(kāi)發(fā)的沙格列汀（saxagliptin，2009年8月， 分子式3)，武田公司的苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate, 2010年4月，分子式4)，勃 林格殷格翰公司的利格列?。↙inagliptin，2011年5月，分子式5)，Mitsubishi Tanabe Pharma 公司的特力利?。═eneligliptin，2012 年 6 月，分子式 6)，LG Life Sciences 公 司的吉格列?。℅emigliptin, 2012年6月，分子式7)及Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的 Anagliptin (2012 年 9 月，分子式 8)。
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式1所示的喹啉類(lèi)化合物或其鹽，
其中，R1為甲基或甲氧基；R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯巰基、4-氟 苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基。
2. 化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI、化合物VIII、化合物XIII或 化合物IX，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
化合物II中，R1為甲基或甲氧基，R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯巰 基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基； 化合物III中，R1為甲基或甲氧基，R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯 巰基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基； 化合物IV中，R1為甲基或甲氧基，R2為乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯巰基、4-氟 苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基，R3為乙基；或者，R1為甲基或甲氧基，R 2為甲 氧基，R3為甲基； 化合物V中，R1為甲基或甲氧基；X為Cl或Br ; 化合物VI中，R1為甲基或甲氧基； 化合物VIII中，Y為Cl或Br ; 化合物XIII中，R1為甲基或甲氧基，R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯 巰基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基； 化合物IX中，R1為甲基或甲氧基。
3. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物或其鹽，其特征在于：所述的喹啉 類(lèi)化合物的鹽是指如式I所示的喹啉類(lèi)化合物與酸反應(yīng)形成的鹽；所述的酸為無(wú)機(jī)酸或有 機(jī)酸。
4. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物或其鹽，其特征在于：所述的無(wú)機(jī) 酸為鹽酸、氫溴酸或磷酸；所述的有機(jī)酸為乙酸、三氟乙酸、富馬酸或酒石酸。
5. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于包括以下 步驟：將化合物II進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到化合物I即可；
其中，化合物I的定義均如權(quán)利要求1所述；化合物II的定義如權(quán)利要求2所述。
6. 如權(quán)利要求5所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于包括以下 步驟：在有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下，將化合物II進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到化合物I即可。
7. 如權(quán)利要求6所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于：所述的 有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑和/或芳烴類(lèi)溶劑；所述的堿為水合肼、氫氧化鉀和2-氨基乙醇中的 一種或多種；所述的堿與所述的如式I所示的喹啉類(lèi)化合物的摩爾比為1:1~50 :1。
8. 如權(quán)利要求5所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于：在如式I 所示的喹啉類(lèi)化合物的制備方法中，所述的化合物Π 采用下述任一方法制備： 方法一：將化合物III與鄰苯二甲酰亞胺發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到化合物II ;
其中，R1和R2的定義均如權(quán)利要求1所述；再按照權(quán)利要求5所述的如式I所示的喹 啉類(lèi)化合物的制備方法，制得如式I所示的喹啉類(lèi)化合物即可。
9. 化合物II的制備方法，其特征在于采用下述任一方法： 方法一：將化合物III與鄰苯二甲酰亞胺發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到化合物II ;
其中，R1和R2的定義均如權(quán)利要求1所述；各反應(yīng)條件如權(quán)利要求8所述。
10. 化合物XIII的制備方法，其特征在于：在有機(jī)溶劑中，將化合物III與鹵化試劑進(jìn) 行鹵化反應(yīng)得到化合物XIII ;
其中，R1和R2的定義均如權(quán)利要求1所述。
11. 化合物III的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將化合物IV與還原劑進(jìn)行還 原反應(yīng)，得到化合物III ;
其中，化合物III和化合物IV的定義如權(quán)利要求2所述。
12. 化合物IV的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將化合物V與親核試劑進(jìn)行親 核取代反應(yīng)，得到化合物IV;
其中，化合物IV和化合物V的定義如權(quán)利要求2所述。
13. 化合物V的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將化合物VI與鹵代試劑，進(jìn)行鹵 代反應(yīng)，得到化合物V ;
其中，化合物V和化合物VI的定義如權(quán)利要求2所述。
14. 化合物VI的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將化合物IX進(jìn)行分子內(nèi)親核取 代反應(yīng)，得到化合物VI ;
其中，化合物VI和化合物IX的定義如權(quán)利要求2所述。
15. 化合物IX的制備方法，其特征在于為下述任一方法： 方法1 :將化合物VIII與苯胺衍生物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物IX ;
方法2 :將化合物XI與丙二酸二乙酯鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物IX ;
其中，化合物VIII和化合物IX的定義如權(quán)利要求2所述，R1的定義如權(quán)利要求1所 述；Y為Cl或Br。
16. 化合物VIII的制備方法，其特征在于包括以下步驟：在有機(jī)堿存在的條件下，將化 合物VII與鹵代試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到化合物VIII ;
其中，化合物VIII的定義如權(quán)利要求2所述，Y的定義如權(quán)利要求15所述。
17. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合物和/或其鹽在制備用于治療和/ 或預(yù)防非胰島素依賴(lài)性糖尿病、高血糖或胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
18. -種藥物組合物，其特征在于：包括如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類(lèi)化合 物和/或其鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
19. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防非胰島素依賴(lài)性糖尿 病、高血糖或胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了喹啉類(lèi)化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種如式1所示的喹啉類(lèi)化合物或其鹽，其中，R1為甲基或甲氧基；R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巰基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基；所述的喹啉類(lèi)化合物的鹽是指如式I所示的喹啉類(lèi)化合物與酸反應(yīng)形成的鹽；所述的酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。本發(fā)明的喹啉類(lèi)化合物具有良好的DPP-4抑制活性，制備方法簡(jiǎn)單，收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。
【IPC分類(lèi)】C07D401-14, A61K31-4709, C07C229-34, A61P3-10, C07D215-54, A61K31-47, C07C67-343, C07D401-06, C07D215-22, A61K31-4704, A61K31-4706, C07D215-56, C07C227-18, C07D215-42, C07D215-233, C07D215-36, C07C69-65, C07D401-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104744435
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310728229
【發(fā)明人】孟祥國(guó), 蔡正艷, 周偉澄, 郝群
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月25日