蘋果酸舒尼替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種蘋果酸舒尼替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘋果酸舒尼替尼，化學(xué)名：（Z)-N-[2-(二乙氨基）乙基]-5-[(5_氟-2-氧 代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-2, 4-二甲基-3-氨甲?；?IH-吡咯蘋果酸鹽， CAS: 341031-54-7,結(jié)構(gòu)：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種蘋果酸舒尼替尼的制備方法，其包括以下步驟： a. 以2, 4-二甲基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸為起始原料，在有機溶劑A環(huán)境中，用羰 基二咪唑活化羧基，加入催化劑，在合適的溫度下與N，N-二乙基乙二胺反應(yīng)，得到中間體 1 ; b. 中間體1與5-氟吲哚-2-酮在有機溶劑B環(huán)境中反應(yīng)，得到舒尼替尼，不經(jīng)分離直 接與蘋果酸成鹽，得到目標產(chǎn)物，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述有機溶劑A選自四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中羰基二咪唑與2, 4-二甲 基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比為1:1-1. 5:1，優(yōu)選1. 3:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述催化劑選自1-羥基苯 并三氮唑、2-羥基吡啶、2-羥基-5-硝基吡啶、內(nèi)-N-羥基-5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亞胺 或1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯，優(yōu)選1-羥基苯并三氮唑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述1-羥基苯并三氮唑與2, 4-二甲 基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比為0. 05:1-1. 0:1，優(yōu)選0. 2:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述合適的溫度范圍是 0-35 °C，優(yōu)選 10-25 °C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中N，N-二乙基乙二胺與 2, 4-二甲基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比為1. 5:1-3:1，優(yōu)選2. 3:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中5-氟吲哚-2-酮與步驟a 中2, 4-二甲基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比為0. 9:1-1. 5:1，優(yōu)選1:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中所述有機溶劑B選自無水乙 醇，正丁醇，甲醇，異丙醇，乙腈，優(yōu)選無水乙醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中蘋果酸與5-氟吲哚-2-酮 的重量比為0.8:1-3:1，優(yōu)選2. 65:1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及蘋果酸舒尼替尼的制備方法。具體而言，本發(fā)明的方法以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸為起始原料，經(jīng)過羰基二咪唑活化羧基，在1-羥基苯并三氮唑催化下與N,N-二乙基乙二胺縮合得到中間體1，中間體1與5-氟吲哚-2-酮反應(yīng)得到舒尼替尼，不經(jīng)分離直接與蘋果酸成鹽得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)率高，純度高。
【IPC分類】C07D403-06, C07C59-245, C07C51-41
【公開號】CN104744442
【申請?zhí)枴緾N201310729201
【發(fā)明人】呂愛鋒, 趙明禮, 陳明, 余俊, 楊寶海
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月25日