一種酪氨酸激酶抑制劑的晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及能夠抑制酪氨酸激酶的藥物阿法替尼的晶型 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼二馬來酸鹽（Afatinib dimaleate)，是表皮生長因子受體（EGFR)和人 表皮生長因子受體2 (HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺 癌（NSCLC)等疾病，其化學(xué)名為（2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-{[4-(N, N-二甲基 氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉二馬來酸 鹽；其結(jié)構(gòu)如式（1)所示：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 阿法替尼二馬來酸鹽的晶型I，所述晶型I的X-射線粉末衍射圖中在20為 5. 45, 10. 92, 19. 85, 22. 05, 25. 57度的位置有峰，其中衍射角2 0為5. 45度的峰的相對強度 大于90 %，或者大于99 %，或者為100 %。
2. 權(quán)利要求1所述的晶型I，其X-射線粉末衍射圖中在2 0為5. 45, 10. 92, 11. 39, 17 ? 52, 19. 85, 22. 05, 25. 57, 26. 14, 27. 93 度的位置有峰。
3. 權(quán)利要求1所述的晶型I，其X-射線粉末衍射圖中在2 0為5. 45, 6. 22, 7. 32, 10. 9 2, 11. 39, 13. 05, 14. 92, 17. 52, 19. 85, 22. 05, 25. 57, 26. 14, 27. 93 度的位置有峰。
4. 權(quán)利要求1所述的晶型I，其X-射線粉末衍射圖中在2 0為5. 45, 6. 22, 7. 32, 10. 9 2, 11. 39, 13. 05, 14. 92, 16. 82, 17. 52, 19. 85, 22. 05, 25. 57, 26. 14, 27. 93, 29. 64 度的位置有 峰。
5. 權(quán)利要求1所述的晶型I，其X-射線粉末衍射圖基本上如圖1所示，其中衍射角2 0 為5. 45度的峰的相對強度大于90%，或者大于99%，或者為100%。
6. 權(quán)利要求1-5任一所述的晶型I，其熱重分析在50°C _125°C間有失重，失重4. 41 %。
7. 權(quán)利要求1-5任一所述的晶型I，其熱重分析如圖2所示。
8. 權(quán)利要求1-7任一所述的晶型I的制備方法，包括：將阿法替尼二馬來酸鹽溶解于 良溶劑中，降溫至30°C -零下5°C，析出晶體，收集晶體，除去溶劑，得到產(chǎn)物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，所述良溶劑選自：醇類溶劑，酮類溶劑，酯類溶劑， 烷烴類溶劑，醚類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺，水，或其組合；所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇或 其組合；所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮或其組合；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯 或其組合；所述烷烴類溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或其組合；所述醚類溶劑選自四 氫呋喃、二氧六環(huán)或其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，阿法替尼二馬來酸鹽加熱回流溶于二氯甲烷中， 然后降溫至25°C_20°C，析出晶體，然后固液分離，所得固體在空氣中放置12小時-18小時 風(fēng)干溶劑，得到晶型I產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明一種酪氨酸激酶抑制劑的晶型，涉及一種可用于治療非小細(xì)胞肺癌的藥物阿法替尼二馬來酸鹽的新晶型、其制備方法、藥物組合物等，所述新晶型的X-射線粉末衍射圖中在2θ為5.45度的位置有峰，其相對強度大于90％；并且所述晶型具有較好的流動相和低吸濕性等理化性質(zhì)，可用于藥物制劑。
【IPC分類】C07D405-12
【公開號】CN104744445
【申請?zhí)枴緾N201410839991
【發(fā)明人】楊鳳智, 張海亮, 羅勇峰
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年12月29日