苯并氧雜氮雜*pi3k抑制劑化合物和使用方法
【專利說明】苯并氧雜氮雜罩PI3K抑制劑化合物和使用方法
[0001] 本申請是申請日為2010年9月27日、申請?zhí)枮?01080053938. X(國際申請?zhí)枮?PCT/EP2010/064208)、名稱為"苯并氧雜氮雜草PI3K抑制劑化合物和使用方法"的發(fā)明專 利申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明大體涉及具有抗癌活性的化合物且更具體涉及抑制PI3激酶活性的化合 物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物對哺乳動物細胞或相關(guān)病理學狀態(tài)進行體外、原位和體 內(nèi)診斷或治療的方法。
[0003] 本發(fā)明提供苯并氧雜氮雜草化合物及其藥物制劑，其潛在地可用于治療通過PI3 激酶來調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。
[0004] 在一個方面，本發(fā)明提供式I化合物，包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體或藥用鹽：
[0005]
【主權(quán)項】
1.式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥用鹽：
其中 Z1 為 CR1或 N ; Z2 為 CR 2或 N ; Z3 為 CR 3或 N ; Z4 為 CR 4或 N ; B為與苯并氧雜罩環(huán)稠合的吡唑基環(huán)或咪唑基環(huán)且選自以下結(jié)構(gòu)：
1?1、1?2、1?3和1?4獨立選自！1、卩、(：1、&'、1、-〇隊-(1? 1〇、-〇)21?1〇、-(：( = 0)叭1?1〇)(?11、-(：(= NR10) NR10R11^-C ( = 0) NR10R11,-NO2,-NR10R 11,-NR12C ( = 0) R10^-NR12C ( = 0) OR11^-NR12C ( = 0) NRiqR11、-NR12C ( = 0) (C1-C12亞烷基）NR iqR11、-NR12 (C1-C12亞烷基）NR iqR11、-NR12 (C1-C12亞烷 基）0R1CI、-NR12 (CrC12亞烷基）C ( = 0) NR I'-OR'-S (0) 2R1Q、-C ( = 0) NR1。(C1-C12亞烷基） NR10Rn、-C( = 0) NR1。（C1-C12亞烷基）NR iciC ( = 0) OR11、-C ( = 0) NR1。（C1-C12亞烷基）NR iciC (= 0) R11、-C ( = 0) NRltl (C1-C12亞烷基）R 1(1、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C 2-C8炔基、C 3-(：12碳環(huán)基、 C2-C2tl雜環(huán)基、C 6-C2(l芳基、C「C2(l雜芳基、-(C 3-C12碳環(huán)基）-(C「C12烷基）、-(C 2-C2(l雜環(huán) 基）-(C1-C12 烷基）、-(c 6-c2Q 芳基）-(c ^c12 烷基）、-(c ^c2tl 雜芳基）-(c ^c12 烷基）、-(c rc12 亞烷基）-(C3-C12碳環(huán)基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 2-c2Q雜環(huán)基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 2-c2Q雜 環(huán)基）_ (C2-C2tl雜環(huán)基）、-(C fC12亞烷基）-(C 2_C2(I雜環(huán)基）-(C 3_C12碳環(huán)基）、-(C fC12亞燒 基）-(C2-C2tl 雜環(huán)基）-C (= 〇) - (c 2-c2Q 雜環(huán)基）、-(c「c12 亞烷基）-(c「c2Q 雜芳基）、-(c ^c12 亞烷基）-(C2-C2tl雜環(huán)基）-(c ^c12烷基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 6-c2Q芳基）-(C「(^烷 基）、-(C1-C 12 亞烷基）-(c ^c2tl 雜芳基）-(c ^c12 烷基）、-(C rC12 亞烷基）-C (= 〇) - (c 2-c2Q 雜 環(huán)基）、-(C1-C12 亞烷基）C ( = 0) OR1(1、- (C1-C12 亞烷基）-NR10R11、- (C1-C12 亞烷基）NR12C ( = 0) R1。、- (C1-C12亞烷基）OR1Q、- (C1-C12亞烷基）-NR1Q- (C1-C12亞烷基）-(C ^C2tl雜芳基）、-(C rC12 亞烷基）-NRlt1- (C1-C12亞烷基）-(C「C2Q雜環(huán)基）、-(C「C12亞烷基）-NR 1Q- (C1-C12亞烷 基）-NHC ( = 0) - (C1-C2tl雜芳基）、-(C「C12亞烷基）-(C 2-C2Q雜環(huán)基）-NR iqR11 和-(C「(：12亞 烷基）-(C2-C2tl雜環(huán)基）-(C rC12烷基）-NR iqR11, 其中所述烷基、烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選取代有一個或 多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、R1CI、-SR10、-S (O) 2R1Q、-S (O) 2NR1QRn、-NR1QRn、-NR 12C (O)R1。、-CO2R1' -C(O)R' -CONRiciR'氧代和-OR10; 八選自-(：(=0)~1?51?6、-~1?51?6、(： 2-(：2(|雜環(huán)基和(：「(：2(|雜芳基，其中所述雜環(huán)基和雜芳基 任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、-CN、-C0R1(l、-CO2R' -C( = 0) N(Rlcl)0Rn、-C( = NRicONRiciR' -C( = 0)NRlclRn、-N02、-NRlclR n、-NR12C( = 0)R1CI、-NR12C(= 0)01?11、-順12(：( = 0)順1。1?11、-順12(：( = 0)((：1-(：12亞烷基）順1。1?11、-順 12((：1-(：12亞烷基） NR10R11、-NR12 (C1-C12亞烷基）OR1(1、-NR12 (C1-C12亞烷基）C ( = 0) NR1V1、-OR1。、-S (0) 2R1CI、-C (= 亞烷基）NR lclRn、-C( = Ο)·1。％-。亞烷基）NR 1CIC( = 0)0Rn、-C( = 0) NR^CfC^亞烷基）NR 1QC( = 0)Rn、-C( = 0)^1°?-^亞烷基）R 1Q、C1-C12烷基、C2-C8 烯基、C2-C8炔基、C 3-C12碳環(huán)基、C 2-C2(l雜環(huán)基、C 6-C2(l芳基、C「C2(l雜芳基、-(C 3-C12碳環(huán) 基）-(C1-C12烷基）、-(C 2-C2Q雜環(huán)基）-(C ^C12烷基）、-(C 6-C2Q芳基）-(C ^C12烷基）、-(C ^C2q 雜芳基）-(C1-C12烷基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 3-c12碳環(huán)基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 2-c2Q雜環(huán) 基）、-(C1-C12亞烷基）-(c 2-c2Q雜環(huán)基）-(c 2-c2Q雜環(huán)基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 2-c2Q雜環(huán) 基）-(C3-C12碳環(huán)基）、-(C「C 12亞烷基）-(C 2_C2(I雜環(huán)基）-C (= 〇) - (C 2_C2(I雜環(huán)基）、-(C「C12 亞烷基）-(C1-C2tl雜芳基）、-(c ^c12亞烷基）-(c 2-c2Q雜環(huán)基）-(c ^c12烷基）、-(c rc12 亞烷基）-(C6-C2tl芳基）-(c ^c12烷基）、-(c ^c12亞烷基）-(c ^c2tl雜芳基）-(C「(^烷 基）、-(C1-C12亞烷基）-C ( = 〇) - (c 2-c2Q雜環(huán)基）、-(C「C12亞烷基）C ( = 0) OR1(|、- (C1-C12 亞烷基）-NRiqR11、- (C1-C12亞烷基）NR12C( = 0)R1(I、- (C1-C12亞烷基）OR1。、- (C1-C12亞烷 基）-NRlt1- (C1-C12亞烷基）-(C ^C2tl雜芳基）、-(C rC12亞烷基）-NR1Q- (C1-C12亞烷基）-(C「C20 雜環(huán)基）、-(C1-C12亞烷基）-NR 1Q- (C1-C12亞烷基）-NHC ( = 0) - (C ^C2tl雜芳基）、-(C 廠(：12亞 烷基）-(C2-C2tl雜環(huán)基）-NR iqR11 和-(C「C12亞烷基）-(C 2-C2(l雜環(huán)基）-(C「C12烷基）-NR iqR11, 其中所述烷基、烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選取代有一 個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、R1' -SR' -S(O)2R' -NRiqR11、-NR12C(O) R10、-CO2R1' -C (0) R1。、-CONRiqR11 和-OR 10; R5選自11和C ^C12烷基，其任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團^乂^!·』、-CN、-C02H、-CONH 2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH 3、-S (0)2順2和-S(O) 2CH3; R6選自C「C12烷基、C 3-C12碳環(huán)基、C 2-C2(l雜環(huán)基、C「C2(l雜芳基和C 6-C2(l芳基，其各自 任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、C1、&、I、-CH3、-CH20H、-CH 2C6H5、-CN、-CF3 、-C02H、-C (0) CH3、-NH2、-N02、-N (CH3) 2、-NHC0CH3、-NHS (0) 2CH