一種適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收 率制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 天麻素是一種天然化合物，是中藥天麻的有效成分。天麻素具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚 厥等多種生理活性，臨床上主要用于治療眩暈、頭痛、耳聾、耳鳴和神經(jīng)衰弱等。
[0003] 得到天麻素的方法有提取和合成兩種。天麻素合成則源于20世紀(jì)七十年代末，周 俊等人從中藥天麻中分離得到一個(gè)新化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定為4-羥甲基苯基_β -D-吡喃葡 萄糖甙，藥理學(xué)研究表明此化合物具有鎮(zhèn)靜、安眠作用，認(rèn)為是中藥天麻的有效成分，命名 為天麻素。在1980年前后，周俊等人完成了天麻素全合成路線的設(shè)計(jì)并以該路線完成了天 麻素的化學(xué)合成(路線見圖一)。而后隨著國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原料藥天麻素質(zhì)量的提高，在該 合成路線基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)不斷的研究和改進(jìn)增加了一個(gè)合成步驟，形成了如今成熟工業(yè)化的 天麻素全合成路線(見圖二)?，F(xiàn)如今，以該成熟工業(yè)化合成路線進(jìn)行天麻素的生產(chǎn)，無(wú)論從 原料的來(lái)源還是從生產(chǎn)的成本考慮都比提取法更具優(yōu)勢(shì)。而基于該合成路線的天麻素合成 方法的改進(jìn)，也已經(jīng)有許多文獻(xiàn)資料和一些相關(guān)專利，這些改進(jìn)基本都是從四乙酰(化合物 IID到天麻素(化合物VD的合成方法的改進(jìn)（以下簡(jiǎn)稱"天麻素半合成方法的改進(jìn)")。
[0004] 最早的改進(jìn)是在1980年《天麻的化學(xué)研究II .天麻苷及其類似物的合成》（周俊 等：化學(xué)學(xué)報(bào)38 (2):162~165,1980)中提出的。而后在1984年，《天麻素合成方法的改 進(jìn)》（龐其捷等：醫(yī)藥工業(yè)3:3~4, 1984)又提出了改進(jìn)方法，將還原四乙酰的方法由低溫 條件下硼氫化鉀還原改為Raney鎳催化加氫。而發(fā)明專利《天麻素合成方法》（公布號(hào)：CN 102516329 A公布日：2012. 06. 27發(fā)明人：江正祥、王千里等）提供了一種天麻素的全合 成方法(合成路線未發(fā)生改變)。該全合成方法中的從四乙酰到天麻素的合成方法為：使用 Raney鎳或鈀炭為催化劑，以無(wú)水乙醇作為吸氫溶劑，在四乙酰中通氫氣加壓氫化得到乙酰 天麻素，過(guò)濾，在含有乙酰天麻素的濾液中加入醇鈉或氨進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)、減壓濃縮得天 麻素，重結(jié)晶得到純天麻素。目前這些天麻素半合成方法的改進(jìn)，主要都是還原四乙酰方法 的改進(jìn)，而這些改進(jìn)使用的都是催化加氫還原四乙酰的方法，使用了 Raney鎳或鈀炭作為 催化劑，改進(jìn)了催化加氫的方法。但是以Raney鎳或鈀炭為催化劑催化加氫，以工業(yè)生產(chǎn)的 大批量投料來(lái)說(shuō)存在很多缺點(diǎn)：1、催化劑價(jià)格昂貴且購(gòu)買儲(chǔ)存等操作麻煩，催化劑的回收 和重復(fù)利用也是一件極為復(fù)雜的事情，為工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)帶來(lái)困難，對(duì)周圍環(huán)境造成污染 隱患；2、催化加氫對(duì)反應(yīng)罐以及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)均有特殊要求，對(duì)于安全生產(chǎn)提出更高要求，無(wú)形 中提高生產(chǎn)管理成本。另外，目前的天麻素半合成方法都需要經(jīng)過(guò)精制工序才可以得到高 純度的天麻素，以四乙酰到精制計(jì)算收率，其收率為92%~96%。
[0005] 而發(fā)明專利《一種化學(xué)合成天麻素的方法》（公布號(hào)：CN 102977161 A)和《一種適 合于產(chǎn)業(yè)化的天麻素化學(xué)合成方法》（公布號(hào)：CN 103275146 A)則提供了不同的全合成方 法，該全合成方法使用五乙酰葡萄糖代替四乙酰葡萄糖作為糖基給體，形成了新的天麻素 全合成路線：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于包括制備、后處理 步驟，具體包括： A、 制備：以四乙酰為原料，加入體積重量比50倍量的醇溶劑，加熱至45~100°C回流， 加入還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，攪拌，至反應(yīng)液滴加顯色劑不顯紅色，即停止反應(yīng)，濃縮回收醇 溶劑，濃縮至四乙酰體積重量比的廣3倍； B、 后處理： 方法一：向A步驟制備得到的濃縮液中加入醇溶劑，降至(T30°C，淬滅該醇溶液體系中 的還原劑，使體系的pH彡10, (T30°C下靜置l~12h，除去從醇溶液中析出的固體，濃縮醇溶 液至析出天麻素，停止?jié)饪s，(T30°C下靜置結(jié)晶l~12h，過(guò)濾和/或干燥得到目標(biāo)物天麻素； 方法二：將A步驟制備得到的濃縮液繼續(xù)濃縮至固體狀，加入固液體積比1~10倍的水 溶解,淬滅該水溶液體系中的還原劑,使調(diào)節(jié)體系的pH < 10,濃縮水溶液至固體狀，加入固 液體積比1~20倍的醇溶劑溶解，(T30°C下靜置l~12h，除去從醇溶液中析出的固體，濃縮醇 溶液至析出天麻素，停止?jié)饪s，(T30°C下靜置結(jié)晶l~12h，過(guò)濾和/或干燥得到目標(biāo)物天麻 素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于 所述的醇溶劑為甲醇、乙醇、丙醇中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征 在于所述的醇溶劑為甲醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于 A步驟中所述的還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征 在于所述的還原劑為硼氫化鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于 A步驟中所述的顯色劑為稀鹽酸和2, 4-二硝基苯肼試劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于 B步驟中所述的淬滅是用酸進(jìn)行淬滅。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于 所述的酸為無(wú)機(jī)酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在于 所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸中的一種，酸的濃度為5~30%。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，其特征在 于所述的酸的濃度為KT25%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種適于工業(yè)化生產(chǎn)天麻素的高效高收率制備方法，包括制備、后處理步驟，具體包括：以四乙酰為原料，加入體積重量比2~50倍量的醇溶劑，加熱至45～100℃回流，加入還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，攪拌，至反應(yīng)液滴加顯色劑不顯紅色，即停止反應(yīng)，濃縮回收醇溶劑，濃縮至四乙酰體積重量比的1~3倍；反應(yīng)后處理液進(jìn)行淬滅還原劑，靜置、除雜、結(jié)晶、過(guò)濾和/或干燥得到目標(biāo)物。本發(fā)明在已成熟工業(yè)化路線基礎(chǔ)上，將合成反應(yīng)從三個(gè)減少為兩個(gè)，采用一步法工藝，無(wú)需分離純化中間體，從而將合成工藝中的三個(gè)合成步驟變?yōu)橐粋€(gè)步驟，一步合成且所得天麻素?zé)o需精制就能得到符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的高純度天麻素。
【IPC分類】C07H1-00, C07H15-203
【公開號(hào)】CN104744529
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410236870
【發(fā)明人】謝波, 孫剛, 張紅峰, 海龍宇, 謝科
【申請(qǐng)人】昆明制藥集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2014年5月30日