一種孕甾烯酮磷酸酯衍生物及其鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種孕留烯酮磷酸酯衍生物及其鹽的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孕留烯酮是一類以孕留烷為母核，并含酮基和碳碳雙鍵的化合物，其孕留烷母核 的16位碳可能具有立體構(gòu)型。孕留烯酮磷酸酯衍生物是指孕留烯酮的21位羥基與磷酸所 形成的酯。具體化合物如地塞米松磷酸酯(式III)、潑尼松龍磷酸酯(式IV)、倍他米松磷酸 酯(式V)等。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種以孕留烯酮磷酸鈉為原料制備式I孕留烯酮磷酸酯的方法，其特征為采用在兩 相體系中經(jīng)酸化后析晶的方法，包括以下步驟： 1) 將原料式π化合物制成水溶液； 2) 在上述水溶液中加入疏水性有機溶劑，形成水和有機溶劑的兩相體系； 3) 調(diào)節(jié)所述兩相體系的pH值至酸性，
析出式I化合物； 式I或式11中，Rl選自H或C1-C6的烷基；當(dāng)Rl為C1-C6的烷基時，連接Rl的16位 碳的構(gòu)型為R或S型。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述原料式II化合物的制備方法為： i) 式III化合物與焦磷酰氯進(jìn)行反應(yīng)； ii) 反應(yīng)產(chǎn)物與可電離出鈉離子的堿進(jìn)行成鹽反應(yīng)，
得到式II化合物： 式III中，Rl選自H或C1-C6的烷基；當(dāng)Rl為C1-C6的烷基時，連接Rl的16位碳的 立體構(gòu)型為R或S型。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，所述式I、式II或式III中，Rl選自H或甲基。
4. 權(quán)利要求1或2所述的方法，所述原料式II化合物的精制方法包括以下步驟： a) 將式II化合物用水溶解，形成水溶液； b) 在所述水溶液中加入疏水性有機溶劑，形成水和有機溶劑的兩相體系； c) 調(diào)節(jié)所述兩相體系的pH值至酸性，析出式I化合物固體； d) 收集析出的固體,用醇溶解,形成醇溶液,所述醇為低級脂肪醇； e) 用可電離出鈉離子的堿調(diào)節(jié)所述醇溶液的pH值至堿性，析出式II化合物的精制品。
5. 權(quán)利要求1或4的方法，所述有機溶劑選自酯類、醚類或烴類，所述烴包括烷烴、環(huán)烷 烴、鹵代烴、芳香烴。
6. 權(quán)利要求1或4的方法，所述有機溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、正丙醚、異丙 醚、乙基丁基醚、苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
7. 權(quán)利要求1或4的方法，所述調(diào)節(jié)所述兩相體系的pH值至酸性，是調(diào)節(jié)pH值至 〇. 1-6 ;所述兩相體系中水與有機溶劑的體積比為1 :0. 1-5。
8. 權(quán)利要求1或4的方法，所述兩相體系中水與有機溶劑的體積比為I :0. 3-3。
9. 權(quán)利要求2或4所述的方法，所述可電離出鈉離子的堿選自甲醇鈉、氫氧化鈉、碳酸 鈉或碳酸氫鈉。
10. 權(quán)利要求4所述的方法，所述醇是甲醇或乙醇。
【專利摘要】一種以孕甾烯酮磷酸鈉為原料制備式I孕甾烯酮磷酸酯的方法，其特征為采用兩相酸化結(jié)晶法，包括以下步驟：1）將式II化合物制成水溶液；2）在上述水溶液中加入疏水性有機溶劑，形成水和有機溶劑的兩相體系；3）調(diào)節(jié)所述兩相體系的pH值至酸性，析出式I化合物。本方法的優(yōu)點是：得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，雜質(zhì)少，溶液澄清度與顏色能達(dá)到藥典要求；方法高效，一次性去除水溶性雜質(zhì)和脂溶性雜質(zhì)，提高了效率；方法簡便，無需返工操作，可一次性生產(chǎn)出高質(zhì)量的合格產(chǎn)品；且降低能耗，減少成本。
【IPC分類】C07J5-00
【公開號】CN104744543
【申請?zhí)枴緾N201310731731
【發(fā)明人】熊偉
【申請人】重慶華邦制藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日