S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及s-(+)-萘普生前藥的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-芳基丙酸類藥物是一類被廣泛用于處理人體結(jié)締組織疾病的非留體抗炎藥，包 括布洛芬、卡洛芬、酮布洛芬、氟比洛芬和萘普生等，其中商品標(biāo)記的主要有布洛芬和萘普 生，是解熱鎮(zhèn)痛，消炎和抗風(fēng)濕的基本化學(xué)藥物。然而，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)中含有羧基，為酸性藥 物，對胃黏膜有刺激作用，萘普生可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)（對胃黏膜具有刺激作用，引起胃 出血、潰瘍等），限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。另外，萘普生的a位上含有一個手性碳原子，存在 一對光學(xué)活性對映體。萘普生的S_(+)_構(gòu)型活性為其R-(-)_構(gòu)型的28倍。為了提高藥 效，降低藥物的毒副作用，擴(kuò)大用藥安全范圍，正確評價藥物，減少并發(fā)癥以及尋找新的適 應(yīng)癥，制備光學(xué)純S-(+)-萘普生前藥是十分必要的。
[0003] 目前對于萘普生前藥的設(shè)計思想主要是通過酯化對萘普生的羧基進(jìn)行屏蔽，進(jìn)而 提高經(jīng)皮吸收系數(shù)、增大脂溶性、提高其生物利用度和降低不良反應(yīng)，如萘普生嗎啉酯、萘 普生烷基哌嗪酯、萘普生烷基酯、萘普生脂肪酰甘油酯、萘普生甘油酯等前藥均是對萘普生 的羧基進(jìn)行酯化而實(shí)現(xiàn)上述目的的。但上述前藥的合成一般均使用化學(xué)法先將萘普生羧基 酰氯化后再進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，副產(chǎn)物多，同時也不具有立體選擇性，無法在合 成萘普生前藥的同時實(shí)現(xiàn)外消旋（R，S)-萘普生的拆分。
[0004] 生物酶由于是手性分子，其催化一對外消旋化合物進(jìn)行反應(yīng)時，其中一個對映異 構(gòu)體的反應(yīng)速度總是快于另一個對映異構(gòu)體。利用生物酶的這種立體選擇性進(jìn)行的酶拆分 反應(yīng)是制備手性化合物的重要手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服外消旋（R，S)-萘普生母藥的不足，提供一種以天然食品 原料淀粉為底物，通過酶選擇性催化轉(zhuǎn)酯反應(yīng)制備高分子緩釋S-(+)-萘普生前藥的方法。
[0006] 本發(fā)明S-(+)_萘普生淀粉醋前藥的制備方法，按以下步驟進(jìn)行：
[0007] -、利用堿水解的方法，對淀粉進(jìn)行預(yù)處理，得到預(yù)處理淀粉；
[0008] 二、稱取5g(R，S)-萘普生溶于170mL無水甲醇中，加入80mL苯，加入5mL濃硫酸 作為催化劑，加熱回流4h后，加入250mL質(zhì)量百分濃度為5%的碳酸氫鈉溶液，除去未反應(yīng) 的萘普生及濃硫酸，后用石油醚溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干得（R，S)-萘普生甲酯；
[0009] 三、用分子篩對預(yù)處理淀粉、（R，s)-萘普生甲酯和有機(jī)溶劑進(jìn)行除水，使水活度小 于0.01，然后將除水的（R，S)-萘普生甲酯溶解于有機(jī)溶劑當(dāng)中，再加入預(yù)處理淀粉，采用 均質(zhì)器將預(yù)處理淀粉均勻分散在（R，S)-萘普生甲酯的有機(jī)溶劑溶液中，添加柱狀假絲酵 母脂肪酶，在55°C、200r/min磁力攪拌條件下進(jìn)行酶催化反應(yīng)，反應(yīng)4~7天，得到混合物；
[0010] 四、向混合物中加入15~20mL異辛烷溶解，采用離心或過濾的方法得到固體產(chǎn) 物，然后再用異辛烷洗固體產(chǎn)物直至洗液中無萘普生甲酯為止，即完成S-(+)-萘普生淀粉 酯前藥的制備。
[0011] 所用的有機(jī)溶劑為能與溶解（R，S)-萘普生甲酯的疏水有機(jī)溶劑，例如：異辛烷， 正己烷或環(huán)己烷。
[0012] 本發(fā)明需通過分子篩對反應(yīng)底物進(jìn)行除水。本發(fā)明所述柱狀假絲酵母脂肪酶購買 自Sigma公司。
[0013] 本發(fā)明的反應(yīng)用下式來表示：
【主權(quán)項】
1. S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于該方法按以下步驟進(jìn)行： 一、 利用堿水解的方法，對淀粉進(jìn)行預(yù)處理，得到預(yù)處理淀粉； 二、 稱取5g(R，S)-萘普生溶于170mL無水甲醇中，加入80mL苯，加入5mL濃硫酸作為 催化劑，加熱回流4h后，加入250mL質(zhì)量百分濃度為5%的碳酸氫鈉溶液，除去未反應(yīng)的萘 普生及濃硫酸，后用石油醚溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干得（R，S)-萘普生甲酯； 三、 用分子篩對預(yù)處理淀粉、（R，S)-萘普生甲酯和有機(jī)溶劑進(jìn)行除水，使水活度小于 0.01，然后將除水的（R，S)-萘普生甲酯溶解于有機(jī)溶劑當(dāng)中，再加入預(yù)處理淀粉，采用均 質(zhì)器將預(yù)處理淀粉均勻分散在（R，S)-萘普生甲酯的有機(jī)溶劑溶液中，添加柱狀假絲酵母 脂肪酶，在55°C、200r/min磁力攪拌條件下進(jìn)行酶催化反應(yīng)，反應(yīng)4~7天，得到混合物； 四、 向混合物中加入15~20mL異辛烷溶解，采用離心或過濾的方法得到固體產(chǎn)物，然 后再用異辛烷洗固體產(chǎn)物直至洗液中無萘普生甲酯為止，即完成S-(+)_萘普生淀粉酯前 藥的制備。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟一中 對淀粉進(jìn)行預(yù)處理的具體步驟為： 將質(zhì)量比為2:1的氫氧化鈉和尿素加入到去離子水中配制成濃度為9%的氫氧化 鈉/尿素混合溶液，置于冰箱中冷卻至-KTC，一邊攪拌一邊加入玉米淀粉，繼續(xù)攪拌直至 得到透明、均相的淀粉糊，滴加稀鹽酸至中性，然后滴加無水乙醇使淀粉沉淀析出，用體積 百分濃度為95%的乙醇溶液洗滌淀粉至無氯離子，再用無水乙醇洗滌淀粉以脫去水分，于 50°C真空干燥后備用；其中氫氧化鈉/尿素混合溶液中干基玉米淀粉的質(zhì)量百分含量為
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟 二中濃硫酸的質(zhì)量百分濃度是99%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三中 底物（R，S)-萘普生甲酯和預(yù)處理淀粉的摩爾比為0.1~3 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三中 底物（R，S)-萘普生甲酯和預(yù)處理淀粉的摩爾比為0.8~2 : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三中 (R，S)-萘普生甲酯在有機(jī)溶劑中的濃度為0. 01~0. 25g/mL。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三中 (R，S)-萘普生甲酯在有機(jī)溶劑中的濃度為0. 05~0. 2g/mL。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三中 柱狀假絲酵母脂肪酶和底物（R，S)-萘普生甲酯的質(zhì)量比為1 : 5~50。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三中 柱狀假絲酵母脂肪酶和底物（R，S)-萘普生的質(zhì)量比為1 : 20~40。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，其特征在于步驟三 中所用的有機(jī)溶劑為異辛烷、正己烷或環(huán)己烷。
【專利摘要】S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法，涉及S-(+)-萘普生前藥的制備方法。本發(fā)明的目的在于克服外消旋(R，S)-萘普生母藥的不足的問題。方法：一、對淀粉進(jìn)行預(yù)處理；二、將(R，S)-萘普生溶于無水甲醇，加入苯和濃硫酸，加熱回流，加入碳酸氫鈉溶液，后用石油醚溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干得(R，S)-萘普生甲酯；三、用分子篩對預(yù)處理淀粉、(R，S)-萘普生甲酯和有機(jī)溶劑進(jìn)行除水，將(R，S)-萘普生甲酯溶解于有機(jī)溶劑，再加入預(yù)處理淀粉，將預(yù)處理淀粉分散在(R，S)-萘普生甲酯的有機(jī)溶劑溶液中，添加柱狀假絲酵母脂肪酶，反應(yīng)得到混合物；四、向混合物中加入異辛烷溶解，得固體產(chǎn)物，再用異辛烷洗固體產(chǎn)物至洗液中無萘普生甲酯，即完成S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備。本發(fā)明用于制備S-(+)-萘普生淀粉酯前藥。
【IPC分類】C12P41-00, C12P7-62
【公開號】CN104745667
【申請?zhí)枴緾N201510136508
【發(fā)明人】王艷, 辛嘉英
【申請人】哈爾濱商業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月26日