雜環(huán)化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有5-脂氧合酶活化蛋白（5-lipoxygenaseactivatingprotein，在 本說明書中，有時簡寫為"FLAP"）抑制作用并且可用于治療動脈硬化等等的雜環(huán)化合物、 含有所述雜環(huán)化合物的藥物組合物，等等。
[0002] (發(fā)明背景）
[0003] 由花生四烯酸生物合成的白細(xì)胞三烯是一類脂質(zhì)介質(zhì)，它介導(dǎo)各種作用，例如，嗜 中性白細(xì)胞趨化作用、血管通透性促進(jìn)作用、血管收縮作用、支氣管收縮作用，等等。作為 白細(xì)胞三烯生物合成的抑制劑，目前主要有兩種抑制劑。一種是5-脂氧合酶（5-L0)抑制 劑，另一種是5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑。人們研宄這些抑制劑，集中于哮喘的治 療方面。作為一個實例，棄白通，它是5-L0抑制劑，已經(jīng)用于治療哮喘，作為FLAP抑制劑的 AM-803,目前正處于哮喘患者的臨床試驗階段。另一方面，為了治療或預(yù)防動脈硬化，基于 Helgadottir等人（NatureGenetics. 2004:vol36 ;233_239)的報道，由抑制白細(xì)胞三稀 生物合成的想法，進(jìn)行了DG-031 (它是FLAP抑制劑）和VIA-2291 (它是5-L0抑制劑）的 二期臨床試驗。然而，在隨后的研宄中，因為效果低、肝臟毒性等等，研宄沒有進(jìn)展。對于循 環(huán)系統(tǒng)疾?。ɡ?，動脈硬化等等）、呼吸系統(tǒng)疾?。ɡ?，哮喘等等）和變態(tài)反應(yīng)性疾病 (例如，特應(yīng)性皮炎等等），在5-L0抑制劑和FLAP抑制劑當(dāng)中，目前還沒有在安全性和有效 性方面都具有優(yōu)越性的藥物。因此，研宄具有新結(jié)構(gòu)的FLAP抑制劑，得到更優(yōu)良的用于循 環(huán)系統(tǒng)疾病，例如，周圍動脈疾?。≒AD)，動脈硬化，包括心肌梗塞等等，呼吸系統(tǒng)疾病，例如 哮喘等等，以及變態(tài)反應(yīng)性疾病，例如，特異性皮炎等等的藥物產(chǎn)品。
[0004]與本說明書所描述化合物的結(jié)構(gòu)相似的化合物的例子包括下列化合物。
[0005] (1)下式所代表的化合物：
【主權(quán)項】
1. 式（I)所代表的化合物或其鹽： 其中
X 是 c( = 0)或 CH2; 環(huán)A是任選取代的5元含氮雜環(huán)、任選取代的6元雜環(huán)或任選取代的苯； 環(huán)B是6元芳香雜環(huán)或苯； 環(huán)C是任選進(jìn)一步取代的5或6元雜環(huán)或進(jìn)一步具有取代基的苯； R1是氫原子或任選取代的C η烷基； R2是氫原子或任選取代的C η烷基，或不存在； R3是氫原子或取代基，或不存在： R4是氫原子或任選取代的C η烷基，或不存在； R5是氫原子、鹵素原子或C η烷基，或不存在； R6是氫原子或C η烷基， 或R5和R6任選與它們鍵合的碳原子一起形成二氫吡喃結(jié)構(gòu)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，式（I)是下述式（IA):
其中 X 是 C( = 0)或 CH2; 環(huán)A是任選取代的5元含氮雜環(huán)、任選取代的6元雜環(huán)或任選取代的苯； 環(huán)C是任選進(jìn)一步取代的5或6元雜環(huán)，或進(jìn)一步具有取代基的苯； R1是氫原子或任選取代的C η烷基； 1^是氫原子或任選取代的C η烷基； R3a是氫原子或取代基； 1^是氫原子或任選取代的C η烷基。 3. 5_ 氣 _3_((2S)_6_ 氣 _2_(3_ 氣P比啶 _2_ 基）_3, 4_ 二氛-2H-色條 _7_ 基）_8_ 甲 基-3, 4-二氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-2 (IH)-酮，或其鹽。
4. (+) -5-氯-8-(3, 5-二甲基-1，2-，惡'P坐-4-基）-3-(2-(3-氟吡啶-2-基）-6-甲 基-3, 4-二氫-2H-色烯-7-基）-3, 4-二氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-2 (IH)-酮，或其鹽。 5. 3- ((2R) -2- (3-氟吡啶-2-基）-6-甲基-3, 4-二氫-2H-色烯-7-基）-5-(三氟甲 基）-3, 4-二氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2 (IH)-酮或其鹽。
6. 藥物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其是5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其是動脈硬化的預(yù)防或治療劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽用于預(yù)防或治療動脈硬化。
10. 抑制哺乳動物中5-脂氧合酶活化蛋白的方法，所述方法包括：給予哺乳動物有效 量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
11. 預(yù)防或治療哺乳動物的動脈硬化的方法，該方法包括：給予哺乳動物有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備動脈硬化的預(yù)防或治療劑中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有優(yōu)良FLAP抑制作用并且用作動脈硬化等等的預(yù)防或治療劑的化合物或其鹽。本發(fā)明涉及下式所代表的化合物或其鹽，其中每個符號如本發(fā)明說明書所定義。
【IPC分類】C07D401-06, A61K31-5377, C07D413-04, C07D401-14, A61K31-517, C07D405-14, C07D487-04, C07D401-12, C07D519-00, C07D409-12, C07D239-80, C07D471-04, A61K31-519, A61P9-10, C07D401-04, C07D513-04, A61P43-00, C07D417-12, C07D403-12
【公開號】CN104755465
【申請?zhí)枴緾N201380055905
【發(fā)明人】荻野正樹, 池田善一, 藤本潤, 大場雄介, 石井直樹, 藤本卓也, 小田恒夫, 田家直博, 山下敏郎, 松永伸之
【申請人】武田藥品工業(yè)株式會社
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年8月23日
【公告號】CA2882879A1, EP2889291A1, WO2014030743A1