二氟酯化合物的制造方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及以在不生成難溶性副產物的情況下對羰基的a-位選擇性地進行二 氟化為特征的二氟酯化合物的制造方法。
【背景技術】
[0002] 二氟酯化合物作為醫(yī)藥及農藥或其中間體是重要的化合物。例如，已知抗腫瘤劑 的中間體（L.W.Hertel等，J.Org.Chem.，53, 2406(1988))、二氟前列腺素類的中間體（日本 專利特表昭 56-501319)、二氟肽類（S.Thaisrivongs等，J.Med.Chem.，29, 2080 (1986))等。
[0003] 作為用于制備氟代化合物的親電子性氟化劑，稍早已知氟氣、氟化氙、過氯 酰氟等，且近年來，還使用N-氟磺酰亞胺、N-氟磺酰胺等親電子性氟化劑，通過例如 D.H.R.Barton等（USP3, 917, 688,J.Chem.Soc.Perkin1,732(1974))等公知。
[0004] 采用這些氟化劑的氟化中，通常用堿奪取吸電子基團的a-位的氫，在體系內制 成具活性的烯醇化物來進行氟化。然而，該反應存在若干問題。第一，可例舉能夠二氟化的 底物受到限制。發(fā)生二氟化的底物限于希望二氟化的亞甲基的兩側具有如羰基、芳香環(huán)、磺 ?；⒘柞；?、碳-碳不飽和鍵等吸電子基團的化合物或者如芳基酮等親電子性比通常的 酮高的化合物，二烷基酮或酯的二氟化中作為混合物獲得單氟體和二氟體。這被認為是由 于單氟體比起始原料更難以堿奪取氫，且生成的單氟烯醇化物不穩(wěn)定。
[0005] 第二，作為混合物獲得二氟體和單氟體的情況下，兩者在沸點和極性等物理和化 學性質上相似，因此可能會難以通過重結晶、蒸餾、柱色譜法等分離方法進行分離。
[0006] 解決上述問題而對活化不充分的化合物進行二氟化的情況下，普遍進行 暫時分離單氟體后再次進行氟化的2步的二氟化反應。例如YanaCen等（J.Org. Chem.，5779(2009))找到了使N-氟苯磺酰亞胺和六甲基二硅基氨基鋰與脫氧核糖酸內酯 (deoxyribonolactone)作用而獲得單氟體，再次用同樣的反應劑作用而以51%的收率獲 得二氟體的方法。然而，該方法與直接合成二氟體的方法相比，工序數(shù)增加，因此不能說是 優(yōu)選的方法。
[0007] 為了以一步進行二氟化反應，提出有使N-氟苯磺酰亞胺在堿性化合物和溴化錳 等金屬化合物反應劑的存在下與內酯類或羰基化合物作用，高收率且選擇性地制造二氟化 合物的方法（專利文獻1和2)。作為金屬化合物反應劑，使用如錳、鋯、鈰等重金屬的化合 物時，能以高收率獲得目標二氟化合物。然而，該方法中生成來源于重金屬化合物的對有機 溶劑和水均難溶的副產物，因此目標物與副產物的分離和反應容器的清洗操作變得繁雜， 這一點上還有改良的余地。特別是醫(yī)藥品制造中混入極微量的重金屬在大多數(shù)情況下也不 被允許，因此較好是反應中不使用重金屬化合物。此外，在反應收率這一點上也還有改良的 余地。
[0008] 現(xiàn)有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1:日本專利特開平8-143560號公報
[0011] 專利文獻2:日本專利特開平9-110729號公報

【發(fā)明內容】

[0012] 發(fā)明所要解決的技術問題
[0013] 本發(fā)明的目的在于提供在不生成難溶性副產物的情況下以高收率且高選擇性地 制造二氟酯化合物的方法。
[0014] 解決技術問題所采用的技術方案
[0015] 本發(fā)明將下述構成作為主要技術內容。
[0016] [1]以下式⑵表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在堿性化合物 且不存在金屬化合物反應劑的條件下，使以下式（1)表示的酯化合物與親電子性氟化劑反 應而氟化；
[0017] [化 1]
【主權項】
1. 以下式（2)表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在堿性化合物且不 存在金屬化合物反應劑的條件下，使以下式（1)表示的酯化合物與親電子性氟化劑反應而 氟化；
式中，R表示選自可含取代基的碳數(shù)1~30的烷基、可含取代基的碳數(shù)3~30的環(huán)烷 基、可含取代基的碳數(shù)4~30的環(huán)烯基、可含取代基的碳數(shù)2~30的炔基和可含取代基的 碳數(shù)8~30的環(huán)炔基的基團，所述環(huán)烯基中與羰基的α位的碳原子鄰接的碳原子未形成 雙鍵，R 2表示可含取代基的碳數(shù)1~30的烴基，或者R 1與R2兩者結合而表示亞烷基，該亞 烷基與-C-C(O)-O- -起形成可含取代基的環(huán)的碳數(shù)為3~8的內酯環(huán)。
2. 如權利要求1所述的制造方法，其特征在于，進行所述氟化反應之后，加入分解殘存 的所述親電子性氟化劑的化合物。
3. 如權利要求2所述的制造方法，其特征在于，所述分解親電子性氟化劑的化合物為 胺類或鹵素離子的鹽。
4. 如權利要求1~3中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述親電子性氟化劑為 選自N-氟磺酰胺類和N-氟磺酰亞胺類的親電子性氟化劑。
5. 如權利要求1~4中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述堿性化合物為選自 氨的堿金屬酰胺化合物、仲胺的堿金屬酰胺化合物、堿金屬的氫化物、有機堿金屬化合物、 堿金屬、堿金屬醇鹽和共軛酸在DMSO中的pKa在25以上的堿性化合物的堿性化合物。
6. 如權利要求1~5中的任一項所述的制造方法，其特征在于，在-120°C~_50°C進行 反應。
7. 如權利要求1~6中的任一項所述的制造方法，其特征在于，由所述親電子性氟化劑 的當量數(shù)/所述以式（1)表示的酯化合物的摩爾數(shù)表示的比例為1. 6~12。
8. 如權利要求1~7中的任一項所述的制造方法，其特征在于，由（所述堿性化合物的 當量數(shù)/所述親電子性氟化劑的當量數(shù)）表示的比例為〇. 5~2. 0。
9. 如權利要求1~8中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的酯 化合物為以下式（3)表示的內酯化合物；
式中，R3、R4、R5和R6分別獨立地表示選自氫原子、鹵素原子、受保護的羥基、受保護的 氨基、受保護的羧基和可含取代基的碳數(shù)1~20的烴基的一價基團，或者R3、R4、R5和R 6中 鄰接的2個基團結合而表示可含取代基的碳數(shù)2~6的亞烷基，而R3、R4、R 5和R 6中所述2 個基團以外的基團分別獨立地表示所述一價基團，η表示1~4的整數(shù)。
10. 如權利要求1~8中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的 酯化合物為以下式（5)表示的內酯化合物；
式中，R7表示可含取代基的碳數(shù)1~14的烴基，R8表示氫原子或保護基。
11. 如權利要求1~8中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的 酯化合物為以下式（9)表示的化合物；
式中，R12、R13分別獨立地表示四氫吡喃基、苯甲?；Ρ交郊柞；騍iX 3基，X表 不烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基。
12. 以下式（11)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通過權利要求11所述的方法 獲得二氟酯化合物，再使該二氟酯化合物與（4-(1Η-四唑-5-基）丁基）三苯基溴化鱗反 應；
式中，R12、R13分別獨立地表示四氫吡喃基、苯甲?；?、對苯基苯甲酰基或SiX 3基，X表 不烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基。
13.以下式（12)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通過權利要求12所述的方法 獲得所述以上式（11)表示的化合物，再使該以上式（11)表示的化合物的R12和R13脫去而 變?yōu)闅湓樱?br>【專利摘要】本發(fā)明提供不生成難溶性副產物，高收率且高選擇性地制造二氟酯化合物的方法。在存在堿性化合物且不存在金屬化合物反應劑的條件下，使以式(1)表示的酯化合物與親電子性氟化劑反應而氟化，制造以式(2)表示的二氟酯化合物。式中，R1和R2的含義如權利要求1記載。
【IPC分類】C07D405-06, C07D307-77
【公開號】CN104755469
【申請?zhí)枴緾N201380055762
【發(fā)明人】石橋雄一郎, 松村靖
【申請人】旭硝子株式會社
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年10月24日
【公告號】CA2884582A1, EP2913329A1, US20150175632, WO2014065382A1